165508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amőba-ellenes hatású benzokinolizidin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. VI. 2. (Cl-12 43) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1976. IX. 30. 165508 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 39/00 \ %•„' rM.u Feltalálók: DR. SZÁNTAY Csaba vegyészmérnök egyetemi tanár 40%; ROHÁLY János oki. vegyészmérnök 30%; JELINEK István oki. vegyészmérnök 30%; Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Rt. Budapest Eljárás amöba-ellenes hatású benzokinolizidin-származékok előállítására í A különböző benzokinolizidin-származékok vizsgálata során megállapítottuk, hogy az I/a képletil, az irodalomban eddig még le nem irt benzo/ /a/kinolizidin-származék letalis dózisa (LD ) 1000 mg/kg (egéren subcutan alkalmazva), mig az emetin és a dehidro-emetin megfelelő dózisa mintegy 80 mg/kg. Hasonló nagyságrendi különbséget tapasztaltunk az l/a képletü vegyület javára a krónikus toxicitási vizsgálatok során. Ugyanakkor az Entamoeba histolytica törzsekkel szemben az l/a képletU vegyület körülbelül ugyanolyan antiamŐbás hatást mutatott, mint az emetin, vagy a dehidroemetin, igy terápiás indexe az emiitett forgalomban levő gyógyszereknél 10-12-szer jobb. Találmányunk tárgya uj eljárás az (I) általános képletU vegyületek előállítására, mely képletben R1, R 2 , R3, R 4 jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, ezenbelül azon (I) képletU uj vegyületek elő.1 R és R jelentése legállitására, ahol R , R" alább 2-szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport. A rac-2-dehidroemetin szintézisére az irodalmi adatok alapján a következő eljárásokat dolgozták ki: A. Brossi, M. Baumann, L.H. Chopard-dit-Jean, J. WUrsch, F. Schneider, O. Schnider.: Helv. Chim. Acta 42,-772'(1959): A 2-oxo-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2, 3,4,6, 7--hexahidro-llbH-benzo/aAinolizin és maiondinit -ril kondenzációs termékét savas hidrolizissel 2--karboximetil-3-etil-9,10-dimetoxi-l,4, 6, 7-tetrahidro-llbH-benzo/aAinolizinné alakították. Ez utóbbi vegyületből ß-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilaminnal a 2-(3-etil-9,10-dimetoxi-l,4, 6, 7-tetrahidro-5 -HbH-benzo/aAinolizinil-2)-ecetsav - hornoverat -rilamidot nyerték. Ebből foszforoxiklorid segítségével végrehajtott gyUrüzárődással a rac-2-dehidro-0-metil-pszihotrinhoz jutottak. A rac-2-dehidro-0-metil-pszihotrinből különféle redukáló sze-10 rekkel, mint litiumaluminiumhidrid, nátriumbórhidrid, ill. katalitikus redukció révén, a rac-2-dehidroemetin és rac-2-dehidroizoemetin 1: 1 arányú keverékéhez jutottak. A keverékből először a rac-2-dehidroizoemetint oxalsavval képezett só for-15 májában választották el a rac-2-dehidroemetin mellől. A rac-2-dehidroemetin-dehidrokloridhoz, ugy jutottak, hogy a rac-2-dehidroizoemetin-dioxálát leválasztása után visszamaradt anyalugból lecsapott rac-2-dehidroemetin-bázistelkülönítették 20 és sósavas sóvá alakították és a kiindulási 2-oxo-3-etil-9,Íb-dimetoxi-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahidro-llbH-benzo/aA'nolizinre vonatkoztatva mintegy 18%-os termeléssel kapták a terméket. D.E. Clark, P.G. Holton, R. F.K Meredith, 25 A.C. Tirchie, T. Walker és K.D. E. Whiting.: J. Chem. Soc. 1962. 2479.: Az előbb ismertetett útnál bonyolultabb módon jutottak a rac-2-dehidroemetinhez. A szerzők a 0t-(6, 7-dimetoxi-l,2, 3,4 - tetrahidro - izokinolinil -30 -l)-oc'-(2'-benzil-6', 7'-dimetoxi - 1 ',2',3',4'-165508 1
