165505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus fájdalomcsillapítóhatású gyógyászati készítmény előállítására

3 165505 4 az azidokodein az alábbi irodalmi helyen ismertetett eljárással állithatő elő Bognár R. és Makiéit S.: Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 58, 203(1968). A másik komponens - az (I) általános képletli vegyületek és sóik — az 1 209 946 sz. angol és a 5 158 085 1. sz. magyar szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az (I) általános képletü vegyületekben levő kis szénatomszámu alkil-csoportok egyenes vagy elágazőak lehetnek és 1-4 szénatomot tartalmazhat- 10 nak (például metil-, etil-, n-propil-, izobutil-csoport stb.). X" gyógyászati szempontból alkalmas anion lehet, előnyösen klorid-, bromid-, egyenértéknyi metilszulfát-ion stb. célszerűen metilszulfát-anion. Eljárásunk különösen előnyös foganato- 15 sitási módja szerint (I) általános képletü vegyületként 1, 6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6, 7, 8,9-tetrahidro-homopirimidazólium-metilszulfátot alkalmazhatunk. Az azidokodein komponenst önmagában vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában al- 20 kalmazhatjuk. A sók közül különösen kedvező oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezik az azidokodein-bitartarát. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható készítmény az analgetikus hatás tekinteté- 25 ben szinergizmust mutat. A kombináció hatása a komponensek külön-külön kifejtett aktivitásának összegét jelentős mértékben felülmúlja és ily módon ekvianalgetikus hatás (ED,.-) eléréséhez kevesebb azidokodein elegendő. 30 A szinergizmust az úgynevezett "algolitikus teszt" segítségével igazoljuk pCnoll J.: Animal and Clinical Pharm. Techn. in Drugs. Ev. (1967), 305-321 oldal J. E módszer kizárólag maior analgetikumok hatásának kimutatására alkalmas. A teszt-vegyületet különböző dózisban adagoltuk patkányoknak. A fájdalomérzés mértékét az alábbi skála alapján értékeltük: Egység Értékelés 20 nagyon erős: állandóan hevesen próbál mozogni és erősen sir; 15 erős: szakaszosan, hevesen próbál mozogni, állandóan sir; 10 gyenge: ritkán fellépő, gyenge mozgás, erős ingerléskor néha sir; 5 nagyon gyenge: nem mozog, erős ingerléskor néha sir; 0 nincs: nem mozog, nem sir A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Dózis mg/kg MZ-144 adagolás módja Előkezelési idő Dózis mg/kg Azidokodein- adagolás módja Előkezelési Fájdalomérzés idő egységekben 1 óra 87 1 óra 38 1 óra 30 -75 1 óra 57 1 óra 0 1 óra 0 300 300 300 300 p.o. p.o. p.o. p.o. 1 óra 1 óra 1 óra 1 óra 30 45 60 30 45 60 p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. (előkezelési idő alatt az adagolás és észlelés között eltelt időt értjük). 50 55 A fenti adatokból elkészitett diagram alapján 50 az algolitikus tesztben az azidokodein ED értéke patkányra 32 mg/kg, mig az azidokodeint és MZ-144-et 1 : 40 arányban tartalmazó készitmény ED, értéke extrapolálás alapján 12 mg/kg p. o.. A táblázatban használt "MZ-144" rövidités az 1, 6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahidro-homopirimidazólium-metilszulfátot jelenti. Az azidokodein-komponenst bitartarát alakban alkalmazzuk, az eredmények azonban a bázisra vonatkoznak. A találmány szerinti szinergetikus készitmény további előnye a hatás időtartamának meghosszabbítása. A kisérletet a módositott "hot plate test" segítségével végeztük el [Pórszász, J. és Herr, F.: Kíséri. Orvostud.: (1950) 2, 292 oldal]. A teszt szerint az azidokodein hatását 2-2,5 órán keresztül, mig az azidokodeint és az 1, 6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6, 7,8, 9-tetrahidro -homopirimidazólium-metilszulfátot 1 : 40 arányban tartalmazó találmány szerinti szinergetikus készitmény hatását 3, 5-4 órán keresztül fejti ki. A "hot-plate" szerint [Woolfe, G. és McDonald, A. P., J. Pharm. 80, 300 (1944); Pórszász, J. és Herr. F.: Kisérl. Orvostud. 2, 292 (1950)] 60 patkányon az azidokodein ED értéke 15 mg/kg , mig az 1, 6-dimetil-3-karbetoxi-4-0X0-6, 7, tetrahidro - homopirimidazőlium - metilszulfát p.o. 8,9 esetében ED = 225 mg/kg p.o. A 3,5 mg azido-65 kodeint bitartarát formájában és 100 mg 1, 6-dime-2