165491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-, illetvge -N,N-helyettesített biguanid-adamantoátok előállítására

3 165491 4 ban ismert módon elkülönítjük és kivánt esetben átkristályositással vagy átcsapással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított uj vegyületeknek tartós vércukorszint-csökkentő hatásuk van. Állatkísérletekben összehasonlítottuk a 5 biguanid- származékok hatását a megfelelő ad am anteátokéval, és megállapítottuk, hogy a biguanidadamantoátok vércukorszint-csökkentő hatása sokkal tartósabb. Az összehasonlítás eredményét az N-butil-biguanid esetére a csatolt diagrammal il- 10 lusztráljuk, ahol a vércukorszint-csökkentés időbeli lefolyását tlintettUk fel, N-butil-biguanid - hidroklorid, N-butil-biguanid-adamantoát és kezeletlen kontroll esetén. A kísérletet patkányokkal és tengerimalacokkal végeztük. 15 Az alábbi táblázatban további találmány szerinti vegyületek hatását a megfelelő blguanidéval hasonlítjuk össze, amikor is az alábbi jelöléseket használjuk: 20 1 dózis, mg/kg 2 vércukorszint-csökkentés időtartama, órában 3 kisérleti állat 4 kisérleti állatok száma Az alkalmazott oldatok ekvimolárisak voltak. ,. Táblázat Vegyület 1 2 3

4 Buformin Buformin-adamantoát kontroll 25 25 2 18 tengeri m. tengeri m. tengeri m. 20 27 13 Buformin Buformin- adamantoát kontroll 75 75 2 >6 patkány patkány patkány 9 14 10 Phenformin 25 Phenformin-adamantoát 25 kontroll 2 5 tengeri m. tengeri m. tengeri m. 15 13 10 Metformin 1000 Metformin-adamantoát " kontroll 8 13 patkány patkány patkány 13 15 11 Buformin: N-butil-biguanid Phenformin: N-((i-fenil-etil)-biguanid Metformin: N, N-dímetil-biguanid. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal ismertetjük: 1. példa 50,0 g (0,26 mól) N-(n-butil)-biguanid-hidrokloridot, 47,1 g (0,26 mól) l-adamantánkarbonsavat és 10,4 g (0,26 mól) nátriumhidroxidot melegítés közben 1000 ml etanol és viz 1:1 arányú elegyében oldunk. Miután az anyagok feloldódtak, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml vizben szuszpendáljuk, majd leszlvatjuk. 85, lg (97,6%) N-(n-butil)-biguanid-(l)-adamantoátot kapunk. Op.: lSó-lSrC. A sót etanol és viz 9:1 arányú elegyéből átkris tályos itjuk. 2. példa Az 1. példában leirt módon 20, 7 g (0,1 mól) N , N -anhidro-bisz(2-hidroxietil)-biguanid-hidrokloridot 18, Og (0,1 mól) l-adamantánkarbonsavat és 4,0g(0,1 mól) nátriumhidroxidot 100 ml aceton és viz 1:1 arányú elegyében reagáltatunk. 31, Og (88,3%) N , N -anhidro-bisz(2-hidroxietil)-biguanid-adamantoátot kapunk. Op.: 215-217°C. 3. példa 7,46 g (0,0414 mól) l-adamantánkarbonsavat és 1,66 g (0, 0414) nátriumhidroxidot 300 ml vizben oldunk. Az oldathoz 10,0g (0,0414 mól) N-(fJ-fenil-etil)-biguanid-hidroklorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az adamantoát olajszerű termék alakjában kicsapódik, amely (ivegpálcikával végzett dörzsölésre kristályosodik. A sőt leszivatjuk, szárítjuk, majd etilacetátből átkristályositjuk. 12, 9 g (81,0%) N-(ß-fenil-etil)- biguanid - (l)-adamantoátot kapunk. Op.: 95-97°C. 4. példa 4 g (0,1 mól) nátriumhidroxid 140 ml viz és tetrahidrofurán 2:1 'arányú elegyével készített oldatában 18 g (0,1 mól) l-adamantánkarbonsavat oldunk. Az oldathoz 16,5 g (0,1 mől)N,N-dimetil-biguanld-hidroklorid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az oldatot vákuumban 50 ml térfogatra bepároljuk. A kivált sőt szárltjuk, majd 96%-os etanolből átkristályositjuk. 27,9 g (81%) N.N-dimetil-biguanid-(l)-adamantoátot kapunk. Op.: 218-220(t. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletU N-, Illetve N, N-helyettesitett biguanid-adamantoátok— ahol R 1-6 szénatomos alkllcsoportot vagy az alkllrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenitalkilcsoportot, és 2 R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkllcsoportot jelent, vagy 1 2 R és R oxigénatommal és a köztUk levő nitrogénatommal együtt morfolin-csoportot képez — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletU, adott esetben sójából ín situ 1 2 előállított biguanid-származékot — ahol R és R jelentése a fenti — vizben vagy valamilyen szerves oldószerben, előnyösen rövidszénláncu alkoholban, acetonban, tetrahidrofuránban, vagy a felsorolt ol-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2