165454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített nebularin-származékok előállítására
166454 4 ciklusos gyűrű 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal lehet, szubsztituálva, Rs jelentése hidrogénatom, vagy aminocsoport és Z jelentése /?-D-ribofuranozil-csoport, oly módon, hogy valamely II általános képletű 6-trialkilszililoxi-nebularin-származékot, . mely képletben Alkil jelentése mindenkor azonos, 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, R3' • jelentése hidrogénatom vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkil-szililamino-csoport és Z' jelentése szililezéssel védett OH-csoportokat tartalmazó /S-D-ribofuranozil» -csoport, ammóniával vagy HNR( R 2 általános képletű aminnal, vagy adott esetben az amin sójával tercier bázis jelenlétében, előnyösen aminsó, vagy Lewis-sav mint katalizátor alkalmazásával reagáltatjuk és adott esetben végül a /?-D-ribofuranozil-csoport védőcsoportját eltávolítjuk. Védőcsoportként a trimetilszilil-csoport különösen alkalmas, mivel ez könnyen eltávolítható. A cukorrészben szililezett II általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk, ha a szabad adenozint (6-amino-nebularin) vagy guanozint (6-hidroxi-nebularm) például hexametil-diszilazánnal trimetil-klórszilán vagy ammóniumsó jelenlétében és adott esetben tercier bázis jelenlétében reagáltatjuk. A 6-trimetil-szililoxi-csoport és a védőcsoport belépése ekkor egyidejűleg végbemegy. E vegyületek előállítását például a 82 720 sz. NDK-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti reakcióban nem .szükséges a kiindulási II általános képletű vegyületet elkülöníteni. Az in situ képződött 6-trialkil-szililoxi-nebularint a reakcióelegyben ammóniával vagy aminnal közvetlenül a megfelelő nebülarin-származékká alakítjuk. A reakció módja a HNRiRo, általános képletű vegyülettől és a katalizátortól függ. A II általános képletű szililvegyület reakciója primer vagy szekunder aminnal, előnyösen 0'—180 °C közötti hőmérsékleten történik. A primer és szekunder amin sójának alkalmazása tercier amin jelenlétében történik, melynél az aminsó egyidejűleg katalizátorként is szolgál. Tercier aminként például a következők jönnek tekintetbe: trimetilamin, trietilamin. etildiizopropilamin. piridin, kinolin és hasonlók. Primer aminők például a következők: metilamin. etilamín, propilamin, butilamin, anilin, p-anizidin, benzilamin, homoveratrilamin. triptamin, N,N-dímetil-etiléndiamin és hasonlók. Szekunder aminként előnyösen a következők jönnek tekintetbe: dimetilamin, dietilamin, pirrolidin. niperidin, morfolin. hexametilénimin, N-metil-piperazin és hasonlók. Tekintettel arra, hogy a primer amin a szililezőszerrel reagál, ezért a primer amin beadagolását a II általános képletű szililvegyület két>ződése és a szililező reagens eltávolítása után végezzük. A primer aminnal ellentétben a szekunder amin a szililezőszerrel csak lassan reagál. A szililezőszert és a szekunder amint ezért adott esetben egyidejűleg adhatjuk a reakcióelegyhez. 5 A reakciót ammóniával magasabb ammónianyomáson, körülbelül 30—50 att nyomáson végezzük. A reakció 20—80 jára után 0—180 °C-on befejeződik. Hexametil-diszilazán alkalmazása esetén, melynél egyébként ammónia szabadul 10 fél, a szililezést és az ammóniával történő reakciót egy lépésben folytathatjuk le. A reakcióhoz oldószerként különösen a HNRt R 2 általános képletű amin feleslege alkalmas, de indifferens oldószerek is felhasználhatók, mint pél-15 dául a toluol, xilol, anizol, dioxán, glikolmetiléter, piridin, vagy a nehezen oldható szililvegyületekre előnyösen a dimetilformamid vagy a szulfolán. A katalizátorokat a nukleozidra vonatkoztat-20 va 0,001 mól—5 mól mennyiségben, előnyösen 0,05—1 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Katalizátorként a savas alumíniumoxid, higany(II)-klorid, higany(II)-acetát, valamint a 25 (cink(II)-klorid, ón(IV)-klorid, titán-(klorid) és a bórtrifluorid-eterát alkalmazható. A példákban említett szilikagéles kromatográfia során etilacetát-metilglikol-víz (4:1:2) rendszert használtunk. 30 1. példa 2-Am.ino-6-(f>-3,4-dimetoxi-fenetü-am,ino)-35 -nebularin 5,6 g 2-amino-6-hidroxi-nebularint 20 óra hosszat 160 °C olajfürdő hőmérsékleten melegítve 100 ml hexametil-diszilazánban és 10 ml pi-40 ridinben oldunk, majd az oldószert bepárolva a maradékot 20 ml homoveratrilaminnal 122 óra hosszat 160 °C-on nitrogénatmoszférában melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml metanollal 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk, és 45 a sötét maradékot háromszor egyenként 200 ml vízzel 100°C-on keverés közben extraháljuk. A víz bepárlása után a maradékot etilaoetát-etanol elegyben szilikagélen kromatografáljuk, mely módon 1,98 g {elméleti 22%-a) 2-amino-6-(^3,4-50 -dimetoxi-fenetil-amino)-nebularint kapunk; olvadáspont: 88—90 °C. 55 2. példa 6-(ß-Fenetil-amino)-nehidarin 5,36 g 6-hidroxi-nebularint 56 óra hosszat 155 °C olajfürdő hőmérsékleten melegítve 100 ml 60 hexametil-diszilazánban és 0,5 ml trimetil-klórszilánban oldunk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 7,36 ml /?-fenetil-aminnal és 0,638 g higany(II)~acetáttal 22 óra hosszat 145 °C olajfürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában 65 keverjük. A tiszta barna oldatot bepároljuk, a
