165442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16,17-telitetlen 21-aciloxi-20-OXO-pregnánok előállítására
165442 vés szénatomszámú aciloxi-vegyületek ll/?-aciloxi-vegyületeket is képeznek. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az ismert eljárásnak megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva (nem észterezett ll|S,17,21-trihidroxi-20-oxo-pregnánszármazékot) egy reakciólépés elmarad és magasabb kitermelés érhető el. A találmány szerinti eljárás lefolyása meglepő volt, mivel szakember a 17,20-helyzetű kettős kötés izornerizálását A16 -helyzetű kettős kötéssé nem láthatta előre. Inkább az volt várható, hogy az eljárás szerint alkalmazott alkalikus körülmények közt 17-karbonsav keletkezése révén az oldallánc lebomlása megy végbe (J. Chem. Soc. 1964, 586). A találmány szerinti eljárás kivitelezésére a Al7i(i2l 0)-2 l 0-aciloxi-21-al-szteroidot egy szerves poláris oldószerben melegítjük egy 1—5 szénatomos alkánsav alkáli- vagy alkáliföldfémsójának, például kálium-acetátnak vagy a szénsav valamely alkáli- vagy alkáliföldfémsójának, például lítium-karbonátnak vagy valamely aromás sav, például p-tolilkarbonsav alkáli- vagy alkáliföldfémsójának jelenlétében. Az eljárást előnyösen védőgáz-atmoszférában folytatjuk le, hogy az oxigén hatására bekövetkező mellékreakciókat elkerüljük. A reakció hőmérséklete 80 C, C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőfoktartomány. 100—130 °C hőmérsékletnél a reakció egy órától több óráig terjedő idő alatt megy végbe. Szerves, poláris oldószerként alkalmazható például a piridin, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, dimetilacetamid, acetonitril és más hasonló oldószerek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vagy önmagukban farmakológiailag hatásos vegyületek, vagy ilyen vegyületek előállítására szolgáló közibenső termékek. így például a 9-fluor-ll^hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-l,4.16--pregnatrién-3,20-dionból epoxidáláson, epoxidhasításon és ezt követően a 21-acetoxi-csoport hidrolízisén keresztül az ismert Fluprednilidén hatóanyag állítható elő. A következő példák a találmányt szemléltetik. 1. példa 40 g ll/?-hidroxi-2O-acetoxi-3~oxo-l,4,17(20)-pregnatrién-21-al (3 255 218 számú USA-beli szabadalom szerint előállítva), 20 g vízmentes kálium-acetát és 800 ml dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában egy óra hosszat 120 °C-on keverjük. A reakció befejezése után az elegyet leszűrjük, metilén-kloridban felvesszük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szilikagélen kromatografálva és 14,2—16,5%-os aoeton/metilén-klorid eleggyel eluálva, majd aceton/hexán elegyből átkristályosítva 19 g ll^-hidroxi-21--acetoxi-1,4,16-pregnatrién-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 202,5—203 °C. UV : «242 = 23400 (metanol). 2. példa 10 g 9-fluor-ll/íJ 17,21-trihidroxi-16a-Jmetil-l,4--pregnadién-3,20-diont 1 g cink-acetát-dihidrát-5 tal 600 ml jégecetben 4 óra hosszat 120 °C-on keverünk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot leszűrjük, metilén-kloridban felveszszük és vízzel mossuk. Az eljárással 6,8 g 9-fluor-ll/ S,20-dihidroxi-3-oxo-16ct-metil-l,4,17(20)-10 -pregnatrién-2'l-alt kapunk. Szilikagélen, 4,5—5% aceton/metilén-klorid eleggyel tisztított minta olvadáspontja: 224—226 °C. UV : «240 = 15500, «2 8i = 13800 (metanol). 15 5,7 g 9-fluor-ll/?,20-dihidroxi-3-oxo-16«-metil-l,4,17(20)-pregnatrién-21-alt 10 ml ecetsav-anhidriddel 20 ml piridinben egy óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután keverés közben jeges vízre öntjük, a csa-20 padékot leszűrjük, metilén-kloridban felvesszük, vízzel többször mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Aceton hexán elegyből átkristályosítva 2,4 g 9-fluor-1 l,ö-hidroxi-20-acetoxi-3-oxo-16a-metil-l,4-17i(;2í0)-pregnatrién-21-alt kapunk. 25 Olvadáspont: 231—233 °C. UV: «247 = 28500 (metanol). 2,3 g 9-fluor-ll^-hidroxi-20-acetoxi-3-oxo-16a-metil-l,4,17(20)-pregnatrién-21-alt 2,3 g vízmen-30 tes kálium-acetáttal 50 ml dknetil-formamidban két óra hosszat, nitrogénatmoszférában, 120 °C-on keverünk. A reakcióelegyet jeges vízben kicsapjuk, és az első példában megadott módon feldolgozzuk. Szilikagélen kromatografálva és 7,6 35 —11,6% aceton/metilén-klorid eleggyel eluálva, majd aceton/hexán elegyből átkristályosítva 1,3 g 9-fluor-ll^-hidroxi-í21-acetoxi-16-metil-l,4,16--pregnatrién-3,20-diont kapunk. 40 45 Olvadáspont: 224—227 °C. UV: £2 43 = 21800 (metanol). 3, példa 10 g ll/?,17,21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-diont 1 g cihk-aoetáttal 400 ml jégecetben, 3 óra hoszszat, 120°C-on keverünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot meti-50 lén-kloriddal felvesszük, és vízzel többször mossuk. A kapott nyerstermék 9,3 g 11/3,20-dihidr-0XÍ-3-0X0-4,17 (20)-pregnadién-21-al. A nyersterméket 25 ml ecetsav-anhidriddel 50 ml piridinben, szobahőmérsékleten acilezzük. A 35 reakcióelegyet jeges vízben kicsapiuik, a terméket metilén-kloridban felvesszük és vízzel mossuk. A kapott ll/?-hidroxi-20-acetoxi-4,17(20)-pregnadién-21-alt, mint nyersterméket, 9,6 g vízmen-60 tes kálium-acetáttal 192 ml dimetil-formamidban, egy óra hosszat, nitrogénatmoszférában 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntve kicsapjuk, és az 1. példában megadott eljárással analóg módon, feldolgozzuk. Szilikagélen, 65 kromatografálva és 9,2—11% aceton/metilén-klo-,
