165406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-karbamoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

185406 10 9. példa Trifluoracetilizocianátot (amelyet az irodalomból ismert módon állítunk elő) —10 °C-on feloldunk száraz tetrahidrofuránban, és —10 °C-on hozzáadjuk 34iidroximetil-7-(2-furilacetamido)-céf-3-ém-4-karbonsav oldatához, majd az elegyet nagyon lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3-[N-(trifluoracetil)-karbamoiloximetil]-7-(2-furilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Ezt a terméket 2 mólos nátriumacetát-ecetsav pufferben feloldjuk, a puffer pH-ja 4—6 lehet, majd az oldatot 10—72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután foszforsavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk és etilaoetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel alaposan megmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Így 3*-karbamoiloximetil-7-(2-furilacetamido)-cef-3~ém-4-karbonsavat kapunk. A példában alkalmazott kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 7-metoxi-7-(2-furilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót a 7. B) példa szerinti módon citrus acetilészterázzal kezelünk. -benziloxikarbonilizoeianátot reagáltatunk 3--hidroximetil-7-(2-tianaftén-i2-acetamido)-cef-3--ém-4-karbonsavval, így 3-[N-(o-nitro-benziloxlkarbonil)-karbamoiloximetil]-7-(2-tianaftén-2-5 -acetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Az így kapott 3^-[iN-(o-nitro-|

benziloxikarbonil)-karbamoiloximetil]-vegyületet feloldjuk 10—20 térfogatrész dimetoxietánban, 5-ös pH-értékű foszfátpuffert adunk hozzá, és az oldatot Pyrex-10 lombikban 1—-24 órán át ultraibolya lámpával besugározzuk. Ezután a keletkező oldatot 7,5 pH-értékű puffer és etilacetát között megosztjuk. A vizes oldatot foszforsavval 2,5 pH-ra savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk, majd nátrium-15 szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. Így S-karbamoiloximetil-7-(2-tianaftén-2-acetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. A példa kiindulási anyagát oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő cefalosporanátot a 7. 20 B) példa szerinti módon citrus acetilészterázzal kezeljük. Hasonlóképpen eljárva egyéb, az említett bejelentésben leírt 7-szubsztituált cefalosporánsavat és egyéb irodalomból ismert 3-hidroximetil-25 -7~acilamido-cef-3-ém-4~karbonsavat is átalakíthatunk a fenti eljárással a megfelelő 3-karbamoiloximetil-cefalosporin-vegyületté. 10. példa 51:0 mg (1,58 mmól) 3-hidroximetil-7-(2-fenilaeetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat, amelyet a káliumsóból állítottunk elő, az 1. példa szerinti •módon, feloldunk 4 ml száraz tetrahidrofuránban és jégfürdőben lehűtjük. A kevert elegyhez 355 mg (1,70 mmól) benzhidrilizocianátot adunk 1 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd éjszakán -át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket kristályosítjuk. Így 3--[N-(difenilmetil)-karbamoiloximetil]-7-(2-fenil•acetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. 500 mg terméket összekeverünk 1 ml anizollal és 0 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 5 ml trifluorecetsavat és a keletkező elegyet 12 percen Tceresztül 0—5 °C-on tartjuk. A trifluorecetsavat nagyvákuumban eltávolítjuk, és a sav teljes mennyiségének eltávolítása után hozzáadunk 1 •ml anizolt, és az elegyet 30 °C-on annyi időn át melegítjük csökkentett nyomáson, amíg az öszszes illó termék el nem távozott. Ezután a maradékot kis mennyiségű vizes nátriumhidrogénkarbonátban feloldjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot foszforsawal 2,5 pH-értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 3-karbamoiloximetil-7-~(2-fenilacetamido)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165—167 °C. 11. példa Az 1. A) példa szerinti módon eljárva o-nitro-30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 7-acilamino-3-karbamoiloximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására — ahol R3 hidrogén-35 atomot jelent és R" tienil-(rövidszénláncú)-alifás-acilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 7-acilamino-3-hidroximetil^cef-3-ém~4~karbonsav_ -származékot — ahol R3 és R" a fenti jelentésű 40 — valamely III általános képletű izocianáttai reagáltatunk — ahol Rt benzhidril-, trifluoracetil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2,2,2-tribrómetoxikarbonil-, benziloxikartoonil-, terc-butiloxikarbonil- benzhidriloxikarbonil-, p-metoxi-ben-45 ziloxikarbonil-, o-nitro-benziloxikarbonil- vagy benzoil-metoxikarbonilcsoportot jelent —, majd a kapott IV általános képletű N-szubsztituált karbamátban —• ahol R", Rt és R3 a fenti jelentésű — az Rí csoportot hidrogénatomra cserél-50 jük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy izocianátként benzhidrilizocianátot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí-55 tási módja, azzal jellemezve, hogy izocianátként trifluoracetilizocianátot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy izocianátként valamely hidrokarbiloxikarbonil- vagy 60 szubsztituált hidrokarbiloxikarbonilizocianátot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy izocianátként 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2,2,2-tribróm-65 etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, terc-butiloxi-