165405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,8-naftiridin-származékok előállítására

MAGYAR N ÉPKÖZT ARS ASÄG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI SZOLGALATI TALÁLMÁNY. A bejelentés napja: 1972. VI. 29. (ME—1512) A közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 165405 Nemzetközi osztályozás i C 07 d 39/10 Megjelent: Feltalálók: Dr. Mészáros Zoltán vegyészmérnök 30% Henmecz István vegyészmérnök 30% Vasvári Árpádné vegyész 10% Horváth Ágnes vegyészmérnök 10% Dr. Dávid Ágoston gyógyszerész 5% Dr. Horváth Gábor fizikus 5% Dr. Kovács Gáborné vegyészmérnök 5% Pongor Gáborné vegyészmérnök 5% Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás 1,8-naftiridin-származékok előállítására 1 Találmányunk résziben új (I) általános képletű vegyületek új előállítási eljárására vonatkozik. Ez ideig 7-szubsztituált-4->hidroxi-l ,8-naf tiridin-HSZármazékokat 2-amino-6-szubsztituált-piridinek /?-oxo-karbonsav-származékokkal történő reagáltatásával állítottak elő. Így pl- többek közt 2,6-diamiiio-piridin és acetecetetilészter reakciójából 2-metil-4-hidroxi-7-amino-l,8-naftiridint nyertek [J. Org. Chem 14. 453—9 (1949)]. Ha viszont ß-oxo-karbonsav-Tszármazékként 2retoxalil-propionsav-<etilésztert választanak, a kapott termék a 2-etoxikarbonü-3-metil-4-Mdroxí-7-amino-l,8~naftiridin. Malonsav-észter, ill. származékai és 2-amino-6-metil-piridin reakciójával 7-metil-2,4-dihidroxi-l,8i-naftiridin-származékokat állítanak elő, [J. Org. Chem. 15. 377^80 (I960), Rec. Trav. Chim. 73. 376—81 (1954)]. Ha malonsav-származékként etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert választanak, akkor 7-szubsztituált 4-hidroxi-3--etoxikarbonil-l,8-naftiridinekhez jutnak [J. Am. Chem. Soc. 70 3348—50 (1948); J. Am. Chem. Soc. 68 1317;—9 (1946)]. Az eljárások hátránya, hogy kátrányszerű, változó minőségű terméket szolgáltatnak és a folyamatos üzemmenetben történő megvalósítás komoly nehézségeket okoz. A kapott (I) általános képletű 1,8-naftiridin-származékok értékes gyógyászati közbenső termékek, melyek alkilezés útján erős bakteriosztatikus hatással rendelkező vegyületekké (pl. 3-etoxikarbonil-7-metil-l-etil-4-oxo-l ,4-dihidr o-l ,8-naf tiridinné) alakíthatók (612 258 sz. belga szabadalmi leírás). Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) álta-5 lános képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékok (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkoxikarbonil-, 1—6 szénatomos alkanoil-, benzoil-, fenil-, 7—9 szénatomos fenil-10 -alkil-, 1—4 szénatomos alkil-csoport, mely adott esetben 1—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal helyettesítve lehet vagy ciano-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénato-15 mos alkil-csoport; R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport) termikus izomerizálás útján 20 jó termeléssel alakíthatók át az (I) általános képletű 1,8-naf tiridin-származékokk á (mely képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott). A kiindulási (II) általános képletű vegyülete-25 ket irodalomból ismert módszerekkel vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő [pl. J. Am. Chem. Soc. 80 3066—9 (1958), Arzneim. Forsch. 22 815—30 (1972)]. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatunk 30 olyan (II) általános képletű vegyületeket, me-165405