165403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-CEF- 3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
16541)3 8 gyet ugyancsak 0 °C hőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük. A szerves oldószeres fázist dekantálással eltávolítjuk, majd a vizes réteget 5 ml metilénkloriddal egyszer extraháljuk. Az így kapott metilénkloridos kivonatot egyesítjük a fent említett szerves oldószeres fázissal, és az elegyet —10 "C hőmérsékleten tartjuk. A (C2 H 5 ) 3 NH . Na-oldat előállítása: 1,5 g nátriumazidot 5 ml vízben és 10 ml metilénkloridban, —10 °C hőmérsékleten szuszpendálunk, és e szuszpenzióihoz ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4 ml 50fl / (r os kénsavat, ügyelve, hogy e művelet folyamán a reakcióelegy hőmérséklete —10 °C és 0 °C között maradjon. A kapott elegyből a szerves oldószeres fázist dekantáljuk ,a pasztaszerű vizes fázisról, és ez utóbbit 5 ml metilénkloriddal egyszer mossuk. Az így kapott szerves oldószeres fázist egyesítjük a fentiek során elkülönített szerves fázissal, az elegyet vízmentes kalciumkloriddal szárítjuk és dekantálással elkülönítjük. A dekantált HN-j-oldatot trietilaminnal 7 pH^értékre állítjuk, és felhasználásig —10°C hőmérsékleten tároljuk. D) 7-Metoxi-7-azido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 400 mg (0,00072 mól) brómazid 30 ml metanollal készített oldatához 150 mg (0,0008 mól) ezüst-bórfluoridot (AgBFr,) adunk. Az elegyet sötétben 2,5 óra hosszat reagáltatjuk. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban (50 ml) oldjuk és az oldatot leszűrjük. A szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk, azután még kétszer vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 300 mg 7--metoxi-7-azido-cefalosporánsav-benzhidrilésztert (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, 145— 148 °C-on olvadó kristályok alakjában. E) 7-Me toxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,0 g 7-azido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 100 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 1,0 g platinaoxidot adunk, és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben, közönséges nyomáson egy óra hosszat keverjük. Ezután további 1,0 g platinaoxidot adunk a reakcióelegyhez, ismét hidrogénlégkörbe helyezzük, és további 3 óra hosszat keverjük; ezt az eljárást mindaddig folytatjuk, míg az azid teljesen el nem reagált. amit egy kivett minta infravörös elemzése útján állapítunk meg. Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, és az old.atot szilikagélen szűrjük egy 60 ml-es zsugorított üveg szűrőtölcsérben. A szilikagélt azután 200 ml kloroformmal eluáljuk, az eluátumból a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; és így maradékként 0,632 g 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. Ezt 5 a terméket közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő acilezési reakciólépésben. A fenti termék analitikai célokra átkristályosított mintájának infravörös abszorpciós színké-10 pe a következő jellemző csúcsértékeket mutatja: 3,0 (—NH2 ), 5,61 0#-laktám-karbonil-csoport), 5,73 (észter-karbonil-csoportok) mikron. A magmágneses rezonancia-színkép jellemző r-értékei: 5,05 (—CH2 —O— CO—CH3); 5,15 15 (C-6-H); 6,48 (—OCH;! ); 6,61 (—S—CH 2 —); 7.99 (CH3 — CO—O—). Hozam: 55—60%. 20 F) 7-Metoxi-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter A fenti módon kapott 0,632 g 7-metoxi-7~ -amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 25 ml 25 metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 30 másodperc alatt hozzácsepegtetünk 0.6 ml 2--tienilacetilkloridot, majd 60 másodperc múlva 0,6 ml piridint. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 per-30 cig keverjük, majd zúzott jégre öntjük. Az így* kapott elegyet keverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 20 ml vízzel, azután 20 ml vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét 20 ml vízzel mossuk. A me-35 tilénkloridos oldatot ezután szárítjuk és bepároljuk szárazra; maradékként 1,417 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket egy 60 g szilikagélt benzol alatt tartalmazó oszlopra viszszűk, majd az oszlopot benzollal eluáljuk, 100 40 ml térfogatú benzolos frakciókat fogunk fel, majd az eluálást 300 ml 1:1 arányú metilénklorid-benzol eleggyel folytatjuk, ebből 3 frakciót fogunk fel, végül 500 ml metilénkloriddal eluálunk, 5 frakcióban. Ezután magát a terméket 45 eluáljuk az oszlopról 400 ml kloroformmal, amelyet 4 frakcióban fogunk fel, a kloroformos eluátumokból összesen 0,592 g terméket kapunk. Ezt 25 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 20 ml, 0,120 g nátriumhidrogénkarbonátot tartal-50 mázó vizes oldatot adunk, és szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. A rétegek szétválása után a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk szárazra. Ily módon 0,420 g 7-metoxi-7-(2-tienü-55 aoetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiai lemezen egyetlen foltot mutat, tehát tiszta termék. A fenti termék infravörös abszorpciós színké-00 pének jellemző csúcsértékei: 2,95 (>NH), 5,59 (/?-laktám-karbonil-csoport). 5,72 (észter-karbonil-csoport), 5,95 (amid-karbonil-csoport) mikron. A magmáeneses rezonancia-színkép jellemző 65 r-értékei: 4.f>3 (C-fr-H); 5.06 (—CH2 —O—CO—
