165403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-CEF- 3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165403 karbaminsav-észtereinek, azaz a (II) általános képletű vegyületeknek — ahol a szubsztituensek jelentése a fentivel egyező — az előállítására, oly módon, hogy a kiinduló (I) általános képletű hidroxil-vegyületet — ahol a szubsztituensek a fenti jelentésűek — vagy ennek valamely sóját vagy észterét brómszulfonil-izocianáttal vagy klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk és a reakcióterméket hidrolizáljuk. A fent meghatározott (II) általános képletnek megfelelő, a 7-helyzetben adott esetben metoxi-csoporttal helyettesített 3-karbamoüoximetil-cefalosporin-származékok értékes, nagy hatású antibiotikumok, amelyeket tehát a találmány értelmében a 3-hidroximetil-heiyettesítőt tartalmazó cefalosporinoknak vagy 7jmetoxi-cefalosporinoknak vagy e cefalosporin-származékok sóinak vagy észtereinek valamely halogénszulfonil-izocianáttal való reagáltatása és a kapott reakciótennék hidrolízise útján állíthatunk elő. Ha a kiinduló cefalosporin más olyan helyettesítőt is tartalmaz, amely az izocianáttal reagálni képes (például további hidroxil- vagy amino-csoportokat), akkor ezeket a helyettesítőket előzőleg lekötjük, illetőleg védjük valamely eltávolítható védőcsoporttal, mint tritil-, terc-butilkarbonil-, N-triklóretoxikarbonil- vagy hasonló csoportokkal; a karbamoiloxi-csoport bevezetése után az említett védőcsoportokat eltávolítjuk. Így például a 7-tritilamino-cefalosporánsavat citrus-aeetilészteráz enzimmel kezeljük, és így 7-tritilamino-dezacetilcefalosporánsavat kapunk, majd ezt valamely halogénszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, és a reakcióterméket hidrolizáljuk, így a megfelelő 3-karbamoiloximetil-vegyületet kajuk. A védő tritil-csoportot azután a szakember számára ismert módszerek alkalmazásával eltávolítjuk és így -3--karbamoiloximetil-7-arnino-cef-3~em-4-karbonsavat kapunk; ezt azután ismert módon acilezhetjük a megfelelő 3-karbamoiloximetil-7-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav előállítása céljából. A találmány szerinti eljárással előállítható 3--karbamoiloximetil-cefalosporinok értékes antibiotikumok, amelyek már kis koncentrációban hatásosak különféle Gram-pozitív és Gram-negatív patogén mikroorganizmusok, mint Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli és hasonlók ellen. Ezek az új cefalosporinok ezért igen jól alkalmazhatók emberek és állatok fertőzéses megbetegedéseinek gyógykezelésére. Felhasználhatók e termékek híg vizes oldatokban (100 mg/liter alatti koncentrációban) a gyógyszerészeti, orvosi és fogászati műszerek és eszközök szenzitív mikroorganizmusoktól való mentesítésére, valamint a szenzitív mikroorganizmusoknak a mikroorganizmus-jelegyekből való kiküszöbölésére is. A 3-karbamoiloximetil-cefalosporin-származékok antibiotikus hatása számottevően felülmúlja az ismert analóg, de a 3-helyzetben másfajta aciloximetil- vagy egyéb helyettesítőt tartalmazó cefalosporin-származékokét. Így például a találmány szerinti eljárással előállítható új 3--karbamoiioximetil-7-(2-tieniiacetamido)-cef-3--em-4-karbonsav EDso-értéke in vivo kísérletben Staphylococcus aureus kórokozóval szemben 5 16 meg, Escherichia coli ellen 100 meg, P. múltoddá ellen pedig 23 meg, míg az ismert analóg 3-hidroximetii-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4--karbonsav-acetát (Cephalothin) megfelelő ED50--értékei 25, 2000, illetőleg 31 emeg; vagyis a ta-10 lálmányunk szerinti új vegyület a különböző kórokozókkal szemben 50—100%-kal erősebb hatású. A karbamoiloximetil-cefalosporinoknak a találmány szerinti előállítási eljárását közelebbről 15 a következő példák szemléltetik. 1. példa 20

3-Karbamoüoximetil-7-(2-tienüacetamido)-cef-3-em~4-karbonsav 0,2 g 3-hidroximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsót 5 ml acetonitril-25 ben szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°C hőmérsékletre hűtjük le, és nitrogénlégkörben 0,15 ml klórszulfonil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 percig keverjük, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A kapott ma-30 radékot 10 ml etilacetát és 10 ml 0,1 n foszfát-pufferoldat elegyével felvesszük. A vizes réteg pH-értékét kb. 1,6-ra állítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. A pH-értéket ezután vizes trikáliumfoszfát-oldat 35 hozzáadása útján kb. 8-ra állítjuk, maid a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 10 ml 8 pH-értékű foszfát-pufferoldattal extraháljuk. Ezt a kivonatot egyesítjük az elkülönített vizes fázissal, az elegy pH-értékét sósavval 2,;l-re ál-40 lítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,055 g maradékot kapunk, ezt éterrel mossuk, és így halványsárga szilárd 45 termék alakjában kapjuk a 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat. Hozam: 20—30%. A kapott termék infravörös abszorpciós színképének jellemző értékei: 5,66 (/?-laktám-karbo-50 nil-csoport), 7,5& (észter-karbonil-csoport), 5,86 (karbamát-karbonil-csoport) és 6,02 (amid-karbonil-csoport). A magmágneses rezonancia-színkép (Dg-dimetil-szulfoxidban) jellemző értékei: r 0,9 55 (—CO—Nfí—), 2.62, 3.0-5 (multiple«, 2-tienil-), 3,42 i(—O—CO—NH2), 4,312. (C-7-H), 4,88 (C-6-H), 5,2 (—<CH2—O—CO—NH2), 6,2 (2-tienil—CH

2

— 60 65 —CO—), 6,45 (S /) I» A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő -i-hidroximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4--karbonsav-káliumsót 7-(2-tiemlacetamido)-cef-