165400. lajstromszámú szabadalom • Imidazo (2,1-B) tiazol-származékot tartalmazó antibakteriális készítmény

165400 19 20 b) Nitrátsó előállítása A tetramisole nitrátsóját oly módon állítjuk elő, hogy 2 rész tetramisole-t 20 rész vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és hidegen 1 rész tömény salétromsav és 5 ml tetrahidrofurán oldatával reagáltatjuk. A sárga szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nitrátsót leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk. Op.: 168—168,5 °C. 16. példa dl-2,3,5,6~tetrahidro-6~(4-nitro-fenil)-imidazo [2,1-b] tiazol-hidroklorid előállítása. 17,5 rész dl-tetramisole-nitrátot részletekben 300 térfogatrész tömény kénsavhoz adunk. A kapott barna oldatot szobahőmérsékleten keverés közben 5 napon át állni hagyjuk, majd az elegyet 1000 g zúzott jégre öntjük. Az oldatot ammóniával semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 60 rész 2-propanolban oldjuk és hidegen 50 rész sósavval telített 2-propanolt adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 2-propanollal mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott dl-2,3,5,6-tetrahidro-6-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,l-b]tiazol-hidroklorid 200—202 °C-on olvad (bomlás). •Ti, 17. példa 35 A dl-2,3,5,6-tetrahidro-6-(4-amino-ienil)-imidazo [2,1-b] tiazol-dihidrokloridot a következőképpen állítjuk elő. 7,5 rész dl-2,3,5,6-tetrahidro-6-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,l-b]tiazol-hidrokloridnak 100 rész metanollal képezett oldatát aktív szénen átszűrjük. A szűrletet 5 rész 30%-os sósavas 2-propanollal hígítjuk és szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, 1,5 rész 10'%r-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén (3 ml) felvétele után az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott dl-2,3,5,6-tetrahidro-6-(4-amino-fenil)-imidazo [2,1-b] tiazol-dihidroklorid olvadáspontja 240—243 °C (bomlás). 18. példa A (XIV) képletű vegyületet (I. táblázat 15. sz. vegyület) a következőképpen állíthatjuk elő. Első lépés (A-reakcióséma) 60 30 g 3-ammo-aeetofenont 45 ml ecetsavanhidridhez adunk; exoterm reakció lép fel. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, 1 óra alatt, majd a kiváló m-acetil-acetanilidet 6S leszűrjük, toluollal, majd 60—80 °C forráspontú petroléterrel mossuk, végül szárítjuk. * Második lépés (B-reakcióséma) 33 g 3-acetil-acetanilidet 700 ml kloroformban oldunk; 10 ml brómot 70 ml kloroformmal elegyítünk. A brómoldat kis részletét az anilid oldatához adjuk, az elegyet gőzfürdőn elszíntelenedésig melegítjük. A további brómoldatot 1,5 óra alatt melegítés közben hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át keverés közben melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradék vízzel való kezelés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd petroléterrel mossuk és vákuumban szilikagéi felett szárítjuk. A kapott termék a 3-acetamidofenacilbromid. Harmadik lépés (C-reakcióséma) 23,35 g 3-acetamidofenacilbromidot 320 ml acetonban oldunk és az oldathoz 130 ml acetonos 2-amino-tiazolin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a kiváló szilárd 3-(2-imino-tiazolin-3-il-acetil)-acetanilid-hidrobromidot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Negyedik lépés (D-reakcióséma) 8,35 g 3-(2-imino-tiazolin-3-il-acetil)-acetanilid-hidrobromidot 100 ml etanolban oldunk, és 5 °C-Oii kis részletekben 0.57 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. 40 perc elteltével további 0,41 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, megsavanyítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, tömény ammóniával meglúgosítjuk és metiléndikloriddal kétszer extraháljuk. Az extraktokat szárazra pároljuk. A kapott termék az m- [l-hidroxi-2-(2-imino-tiazolin-3-il)-etil] --acetanilid. Ötödik lépés (E-reakcióséma) 45 6,0 g nyers m-[l-hidroxi-2-(2-imino-tiazolin-3-il)-etil]-acetanilidet kis részletekben 0,5 óra alatt 20 ml 98%-os kénsavhoz adunk vízfürdőn való hűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán át 50 keverjük, jégre öntjük, majd a pH-t tömény ammónia és jég elegyével 4-re állítjuk be. Az elegyet szénnel kezeljük, szűrjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metiléndikloriddal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk, az oldószert le-55 desztilláljuk; a maradék éteres kezelés hatására megszilárdul. Izopropanolos kristályosítás után 6-(3-acetamidofenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt kapunk. Op.: 169—172 °C. IG 15 20 25 30 40 29. példa Az I. táblázat 14. sz. vegyületét az F-reakcióséma szerint állíthatjuk elő. 1,55 g 6-(3-acetamidofenil)-2,3,5,6-tetrahidro-