165378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos acetamidin-származékok előállítására

11 165378 12 gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját, valamely gyógyszer hordozó anyaggal együtt. Alkalmas gyógyszer hordozó anyagokként említjük a tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, polivinilpirrolidont, alginsavat és kolloid kovasavat. A gyógyszerkészítmény tartalmazhat még bevonószert, így például cellulóz-acetoftalátot és/vagy lágyítóanyagot, mint például dietilftalátot és kívánt esetben valamely ízesítő szert. A következő példák illusztrálják a találmány szerinti vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárását. 1. példa 2- [(1,4-Benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid. 12,8 g (0,1 mól) 1-n-propil-piperazin 100 ml metanolos oldatához 25,7 g (0,1 mól) etil-(l,4-benzodioxán)-2-il-iminoacetát-hidrokloridot adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. Az erősen viszkózus olajos maradékot felvesszük 70—100 ml acetonban. A keveréket enyhén melegítjük vízfürdőn és a képződő csapadékot lehűlés után leszűrjük. így 17,7 g 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidrokloridot kapunk. Op.: 178-182 °C. Kitermelés: 52% nyerstermék. Dihidroklorid só. A fentiek szerint kapott vegyületet a következőképpen alakítjuk át a dihidroklorid-sóvá: Erélyes keverés közben 156 g 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid körülbelül 900 ml izopropanolos oldatát megsavanyítjuk vízmentes éteres sósavval. Folytatjuk a keverést mindaddig, amíg a cím szerinti amidin dihidroklorid-származéka nagyobbára le nem válik, majd 12 órán keresztül állni hagyjuk 0 °C-on. A csapadékot leszűrjük, frissen desztillált izopropanollal és etiléterrel mossuk. A nyersterméket vákuumban szárítjuk, szárítószekrényben 50 °C-on. Ily módon 155 g 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-dihidro-kloridot kapunk. Op.: 198-202 °C. Szabad bázis. Keverés közben 16,98 g (0,05 mól) 2-[(l,4-benzodioxán)-2,il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 150 ml abszolút etanolos oldatát hozzáadjuk nátrium-etiláthoz, amelyet 1,15 g (0,05 g-atom) nátriumból és 100 ml abszolút etanolból készítettünk. A képződött szervetlen csapadékot leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot felvesszük 300 ml vízmentes etiléterben. Az így kapott oldatot csontszénnel kezeljük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Nagy-vákuumban történő szárítás után 15,1 g olajos maradékhoz jutunk, amely 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidinből áll. Kitermelés: 100%. 5 Fumarat só. Az előbbiekben kapott szabad bázisból a következőképpen állítjuk elő a fumarátot: Keverés közben 1,16 g (0,01 mól) fumársav 50 ml 10 izopropanolos oldatát adjuk 3,04 g (0,01 mól) 2-[( 1,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin 25 ml izopropanolos oldatához. A reakcióelegyet 24 órán keresztül állni hagyjuk 20 °C-on, majd leszűrjük a képződött csapa-15 dékot, amelyet izopropanollal és etiléterrel mosunk. Ily módon jutunk 3 g 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]N,N-(3-n-propiÍ-3-aza-pentametilén)-acetamidin-fumaráthoz. Izo propa \ol-etanol

keverékből.átkristályosítva azop.: 155-158 °C. 20 Ugyanezt az eljárást alkalmazva azonban a megfe. lelő kiindulási anyagokat használva fel, a következő I általános képletű vegyületekhez jutunk: 25 Vegyület Op.: °C 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-pentametilén-acetamidin-hidroklorid 220-224, 2-[l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-metil--pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 180-184, 30 2-[(l,4-benzodioxán-2-il]-N,N-heptometilén-acetamidin-hidroklorid 184—187, 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-(3-oxa-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 224,227, 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N,N-[3-(3-35 -klórfenil)-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklo rid 192-195, 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N,N-[3-(4--fluorfenil)-3-aza-pentametilén]-acetamidin-hidro klorid 205-208, 40 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N,N-[3-(2--piridil)-3-aza-pentametilén]-acetami- 142—145 din-hidroklorid (bomlás). 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il]-N,N-ú3-met til-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 185-188, 2-[(l,4-benzodioxán>2-il>N,N-(3-etil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 212-214, 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N,N-(3-n-bu-til-3-áza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 172-174, 2-[(l,4-benzodioxán>2-il>N,N-(3-metil-3-aza-hexametilén)-acetamidin-hidroklorid 178-181, 2-[(l,4-benzodioxán>2-il]-N,N-(3-izo-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-hidroklorid 161-164, 2-[(l,4-benzodioxán)-2-il>N,N-[3-(3-tri-fluormetilfenil)-3-aza-pentametilén]-60 -acetamidin-hidro klorid 150-154. 45 50 55 6