165360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(dialkil-foszfinilalkil)-5-fenil-tetrahidro-benzodiazepin-dion-származékok előállítására

165360 A III általános képletű megfelelő dialkil-foszfinilalkil vegyületeket szintén ismert eljárások útján (K. A. Petrov és munkatársai: Zs. Obscs. Himii 35, 2062 (1965)) nyerjük; (klór-metil)-dimetü-foszfinoxidot, (bróm-metil)-dimetil-foszfomoxidot, (2-klór-etil)-dimetil-foszfinoxidot, (3-klór-propil)-dimetíl-foszfinoxidot, (jód-metil)-dimetil-foszfinoxidot, metánszulfonsav-dimetil-foszfínilmetil-észtert, p-toluolszulfonsav-dimetil-foszfinilmetil-észtert, valamint mindazokat a hasonló vegyületeket, ahol a „dimetiT'-csoportot „dietil"-; „dipropil"-; vagy „diizopropil"-csoporttal helyettesítjük. Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a II általános képletű benzodiazepin-származékot valamely fémet szolgáltató szer, előnyösen alkálifém vagy alkáli-földfém-hidridek, alkálifém-amidok vagy alkálifém-alkoholátok segítségével először átalakítjuk a megfelelő fém-vegyületté és ezt, célszerűen ugyanabban a reakció-edényben reagáltatjuk a III általános képletű dialkil-foszfinilalkil-vegyülettel. Vannak esetek, amikor célszerű a reakciónak ezt a sorrendjét megfordítani, hogy lehetőségünk legyen a benzodiazepin-származék és a dialkil-foszfinilalkil-származék keverékéhez az alkálifém-vegyületet részletekben adagolni. Végül a 1670190 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat értelmében az N-(2-amino-fenil)-N-fenil-malonsav-alkil-észter-amid alkalikus ciklizációja útján előállított II általános képletű benzodiazepin-származékokat előzetes izolálás nélkül is reagáltathatjuk a III általános képletű dialkil-foszfínilalkil-származékkal. Az a) eljárásváltozatnál alkalmazott fémet-szolgáltató szer, előnyösen alkálifém- vagy alkáli-földfémhidridek, alkálifém-amidok vagy alkálifém-alkoholátok esetében az ismert szokásos vegyületekről van szó, előnyösen alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidridekről, például nátrium-hidridről, kalcium-hidridről, alkálifém-amidokról, például lítium-amidról vagy nátrium-amidról,'. valamint alkálifém-alkoholátokról például nátrium-metilátról, nátrium-etilátról vagy kálium-terc-butilétról. E reakcióhoz oldószerként elsősorban inert oldószereket használunk, például aromás szénhidrogéneket, mint például a benzolt, toluolt, xilolt, étereket, mint például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt, tercier amidokat, mint például a dimetilformamidot, dimetilacetamidot, továbbá acetonitrilt, valamint — alkálifém-alkoholátok alkalmazása esetén — a megfelelő alkoholokat. A találmány szerinti reakciót, a foszforkomponens reaktivitásának megfelelően 0 — 200 °C között, előnyösen 20-160 °C között végezzük. A reakcióidő széles tartományban változtatható, az alkalmazott hőmérséklet és a komponensek reakciókészségétől függően. A b) eljárásváltozathoz szükséges IV általános képletű kiindulási vegyületeket például oly módon . állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált 1-fenil-benzimidazol-származékokat a nitrogénatomon alkilezzük a III általános képletű dialkil-foszfinilalkil-származékokkal és ezt követően alkálifém-hidroxid segítségével felhasítjuk a gyűrűt. » 5 A találmány szerinti b) eljárásváltozatot előnyösen valamely alkalmas inert oldószerben végezzük, például benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetilformarnidban, 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti 20 hőmérsékleten. Általában igen előnyös hatásúnak bizonyul, ha a reakcióelegyhez savmegkötőszert, például valamely tercier szerves bázist, mint amilyen a trietilamin vagy a piridin, adunk. A találmány szerinti eljárással végtermékként 15 például a következő vegyületeket kaphatjuk: l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-l,2,4,5-tetrahidro--3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1 -(dimetil-foszfínilmetil)-5-(4'-metoxi-fenil)-1,2,4,5-tetra tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 20 6-klór-1 -(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, l-(dimetil-foszfinilmetil)-7-fluor-5-fenil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-klór-l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-l,2,4,5-25 tetrahidro-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-klór-l -(dimetil-foszfinilpropil)-5-fenil-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-klór-1 -(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion, 30 7-klór-l-[di<n-propil)-foszfinilmetil]-5-(2'-fluor-fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-klór-l-(dimetil-foszfinilmetü)-5-(2,

-klór-fenü)-l,2,4, 5-tetrahidro-3H-l)

5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-bróm-l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-l,2,4,5-35 tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4-dion, l-(dimetil-foszfinilmetil)-5-fenil-7-trifluormetil-l,2,4, 5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1 -(dimetil-foszfinilmetil)-7-nitro-5-fenil-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion, 40 l-(dimetil-foszfinilmetil)-8-metoxi-5-fenil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-klór-1 -(dimetil-foszfinilmetil)-3-metil-5-fenil-1,2,4, 5-tetrahidro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-klór-5-(2'-klór-fenil)-l-(dimetil-foszfmilmetil)-3-45 metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-l ,5-benzodiazepin-2,4-v dión. Az új I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így különösen alkalmasak a központi depresszivitás 50 csökkentésére, felhasználhatók trankvillánsként, relaxáló gyógyszerként, narkózist fokozó és görcsoldó gyógyszerként, és mind eme jó hatásuk mellett igen csekély a toxicitásuk. Az egyéb benzodiazepin-származékokkal szemben, amelyek nem tartalmazzák a 55 dialkil-foszfinilalkil-csoportot, e vegyületek azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy jobb a vízoldhatóságuk és ezért különösen alkalmasak a parenterális felhasználásra. A példaként említett vegyületek I LD5o-értéke >l

200 mg/kg, egereknek adva, orálisan, go Az alábbi táblázat bemutatja, hogy a találmány 2