165355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizersav-dipeptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI I HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. IV. 12. (GO-1200) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. II. 29. 165355 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/20 Feltalálók: MAGÓNÉ Karácsony Erzsébet oki. vegyész, BALOGH Tibor oki. vegyészmérnök, Dr. USKERT Andorné oki. vegyészmérnök, Dr. BORSY József orvos, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás lizergsav-dipeptidek előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a d-lizergsav, 1-metild-lizergsav, 9,10-dihidro-d-lizergsav és l-metil-9,10-dihidro-d-lizergsav dipeptidjeinek előállítására. A lizergsav egyes peptid-származékai régen ismert és a gyógyászatban gyakran alkalmazott vegyületek. 5 A lizergsav-peptidek a lizergsavnak aminosavakkal, divagy polipeptidekkel képzett amidjai. A természetes lizergsav-peptideken kívül, melyek valamennyien tripeptidek (ergotamin, ergotoxin-csoport stb.) azonban eddig meglepően kevés fálszintetikus származékot 10 állítottak elő, különösen az egy aminosavat tartalmazó lizergsav-peptidekből. Az eddig ismert lizergsavdi-peptidek: a 9,10-dihidro-d-lizergil-L-alanin, a 9,10-dihidro-d-lizergil-L-prolin és a d-lizergil-L-alanin. 1-Metil-d-lizergsavból és l-metil-9,10-dihidro-d-lizerg- 15 savból még nem állítottak elő lizergsavdipeptideket. Az ismert lizergsavdipeptideket a lizergsav-azidnak valamely aminosavval való kapcsolásával állítják elő [818 947 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás; Stoll, Hofmann és mtsai, Helv. Chim. Acta, 33, 108 (1950) 20 és 35, 589 (1952)]. A 9,10-dihidro-d-lizergü-l-alanint pl. 9,10-d-lizergsav-azid és L-alanin vizes dioxánban történő kapcsolásával nyerik. Az eljárás hátránya, hogy reakció közben az optikailag aktív komponensek részben racemizálódnak, a keletkezett termékek 25 nehezen tisztíthatók meg a kiindulási lizergsavtól, és az eljárás izolálási nehézségek miatt általánosan nem alkalmazható. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, mely általánosan alkalmas a fehérjeeredetű aminosavak és 30 egyéb rövidszénláncú alfa-amino-karbonsavak különböző lizergsavakkal alkotott dipeptidjeinek előállítására. Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy ezek a vegyületek egyszerű módon előállíthatók, ha valamely lizergsav-dipeptidészter karbalkoxicsoportját vagy csoportjait megfelelően híg lúgos közegben karbonsavvá hidrolizáljuk. Ez a felismerés azért meglepő, mert ily módon a lizergsavdipeptidészterek hidrolízise szelektíven megvalósítható a peptidkötés károsodás nélkül, és közben az optikailag aktív komponensek nem racemizálódnak. Ezzel az eljárással még nem állítottak elő lizergsavdipeptideket. A találmány tárgya eljárás 1-metil-d-lizergsavnak, 9,10-dihidro-d-lizergsavnak, l-metil-9,10-dihidro-dlizergsavnak és a d-lizergsavnak valamely fehérjeeredetű aminosavval, vagy egyéb rövidszénláncú alfaaminokarbonsawal képzett dipeptidjeinek előállítására. Az eljárás abban áll, hogy az 1-metil-d-lizergsav, 9,10-dihidro-d-lizergsav, 1 -metil-9,10-dihidro-d-lizergsav vagy d-lizergsav dipeptidésztereinek alkil-észtercsoportját lúggal hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket - a 9,10-dihidro-d-lizergil-L-alanin, a d-lizergil-L-alanin és a 9,10-dihidro-d-lizergil-L-prolin kivételével — eddig nem állították elő. Valamennyi új vegyület farmakológiai hatással rendelkezik. Az értékes biológiai hatás pl. a d-lizergil-L-fenilalanin esetében specifikus antiszerotonin hatásban, továbbá 165355 1