165343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo- 4H- 1-benzopirán-2-IL-tetrazol-származékok előállítására
165343 19 szén katalizátor alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroform-petroléter (40:60) elegyből átkristályosítva 1,89 rész 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo -4H-l-benzopirán-2-il] N-benzil-tetrazolt kapunk. 0. p.: 87-87,5 C°. Molekulasúly: tömegspektrográfia alapján: 432 C25 H 28 O3N4 képletből számítva: 432. A hexadeutero-dimetilszulfoxidban felvett NMR-spektrum igazolta a szerkezetet. 10 rész 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-il]-tetrazol, 5,5 rész benzilbromid, 1,14 rész nátriumhidroxid, 40 rész etanol és 20 rész víz elegyét 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy illékony komponenseit ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetáttal és kloroformmal történő elúcióval, etanolból történő átkristályosítás után összesen 2,98 rész, 88-88,5 C° olvadáspontú 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo-1-benzopirán 2-il]-N-benzil-tetrazolt kapunk. Molekulasúly: tömegspektrográfia alapj án: 432 C2S H 28 O3N4 képletből számítva: 432. A hexadeutero-dimetilszulfoxidban felvett NMR-spektrum alátámasztotta a szerkezetet. c) 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo-4H-lbenzopirán-2-il]-tetrazol 2,96 rész 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-il]-N-benzil-tetrazol 500 ml etanolos oldatát 60 °C hőmérsékleten 0,096 rész 5%-os palládiumszén katalizátorral keverjük, hidrogénatmoszférában. A hidrogénezést 11,5 órán át végezzük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform és kloroform-aceton eleggyel történő óvatos elució után 0,16 rész 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-il]-tetrazolt kapunk. O. p.: 199-200 °C, etanolból történő átkristályosítás után. Molekulasúly: tömegspektrográfia alapján: 342 Ci8 H22 0 3 N 4 képletből számítva: 342. 15, példa 5-(5-hidroxi-8-n-propil-4-oxo-4H- l-benzopirán-2-il)tetrazol 5 rész 5-[5-(3-metil-n-butoxi)-8-n-propil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-il]-tetrazol 130 térfogatrész 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal készített oldatát három órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A keletkezett reakcióelegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, majd híg sósavoldattal enyhén megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kloroform lepárlásával szilárd anyagot kapunk, melyet vizes etanolból történő átkristályosítással tisztítva 0,36 rész 242,5-245 C° olvadáspontú 5-(5-hidroxi-8-n-propil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-il tetrazolt kapunk. 20 Molekulasúly: tömegspektrográfia alapján: 272 C13 H 12 O3N4 képletből számítva: 272. A hexadeutero-dimetilszulfoxidban felvett NMR-spektrum igazolta a szerkezetet. 5 16. példa 5-[8-aUil-5-(metü-n-butoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-il]-tetrazol 0,20 g 2-acetü-5-[8-awl-5<3-metil-n-butoxi)-4-oxo 10 -4H-benzopirán-2-il]-tetrazol (o. p.: 143-145 C°) 5 ml etanolban készített, keverésben tartott szuszpenziójához szobahőmérsékleten 10 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 15 percig keverjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és a kapott 15 szuszpenziót szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,16 g cím szerinti színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 193—194 C°. 20 17. példa 5 - [ 8-allil-5 -(3-metil-n-butoxi)-4-oxo4H-1 -benzopirán-2-il]-tetrazol 50 mg 5-[8-allil-5-(3-metil-n-butoxi>4-oxo-4H-lbenzopirán-2-il]-2-(karbetoxietil)-tetrazol 1 ml etanot 25 ban, 1,25 ml 0,2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a maradékot etanollal mossuk. A kapott barna, szilárd anyagot vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk, 30 melynek során adszorbensként szilikagélt használunk és toluol-ecetsav 1:1 oldószereleggyel eluáljuk. Ily módon sárga, szilárd anyagként kapjuk a 16 mg 5 - [ 8-allil-5 -(3-metil-n-butoxi)-4-oxo-4H-l -benzopirán-2-il]-tetrazolt, amelynek olvadáspontja 193-194 C°. 35 18. példa 5- [ 8- allil-5-(3-metil-n-butoxi)-4-oxo4H-l-benzopirán-2-il]-tetrazol 30 mg 5-[8-aM-5-(3-metil-n-butoxi)-4-oxo-4H-l-40 benzopirán-2-il]-2-(cianoetil)-tetrazol, 0,5 ml etanol és 0,75 ml 0,2 n nátriumhidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot hígított sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termé-45 ket vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk, amikor is adszorbensként szilikagélt használunk és toluol-ecetsav 1:1 oldószereleggyel eluáljuk. Ily módon sárga szilárd anyagként 25 mg 5-[8-allil-5-(3-metil-n-butoxi) -4-OXO-4H-1 benzopirán-2-il]-tetrazolt kapunk, amely-50 nek olvadáspontja 193-194 C°. A példa Az alábbiakban leírt eljárással vizsgáltuk a talál-55 mány szerinti vegyületeknek azt a gátló hatását, amellyel gátolják a túlérzékenység farmakológiai közvetítői kiválasztását. , A vizsgálat során a találmány szerinti vegyületeknek a passzívkután túlérzékenységi reakcióval szem-60 beni gátlását patkányokon vizsgáljuk. Ugy találtuk, 10
