165339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-hidroxi-alfa-fenil-acetamido/-3-/1-metil-1H-tetrazol-5-il tiometil/3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikum int

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI I HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 19. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. III. 21. (263 764) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. II. 29. (EI-468) 165339 Nemzetközi osztályozás C 07 d 99/24 Feltaláló: GREWNE James Michael vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-(o!-hidroxi-a-fenil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás I általános képletű tű 7-(a-hidroxi-a-fenü-acetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazo 1- 5 - il tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport. E vegyüle- 5 tekét úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 7-acilamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav vegyületet, mely képletben R' jelentése hidrogénatom 1—3 szénatomos alkilcsopot, vagy 4-amino-4-karboci-butilcsoport, l-metil-lH-tetrazol-5-tiollal, 10 vagy annak valamely alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsójával reagáltatunk, az így keletkezett III általános képletű 7-acilamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-vegyületről lehasítjuk az acilcsoportot, és az így keletkezett IV általános képletű 7- 15 amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-vegyület V képletű anhidro-O-karboxi-mandulasawal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az A reakcióegyenlet szemlélteti, ahol R és R' jelentése a fent megadott, X 20 hidrogénatomot, ammóniumcsoportot, alkálifémvagy alkáliföldfématomot jelent. R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerint előállított vegyületeket a 3 641 021 számú amerikai egyesült államokbeli szaba- 25 dalmi leírás ismerteti. Ezen leírás szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a megfelelő 7-amino-3-acetoxi-3-cefem-4-karbonsav 3-acetoxicsoportját 1-metil-lH-tetrazol-5-tiollal reagáltatva cserélik ki, majd a 7-amino-csoportot D-mandulasav 30 megfelelően védett savhalogenidjével vagy vegyes anhidridjével acilezik. A találmányunk szerinti eljárás során a 7-(a-hidroxi - a- f enil-acetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-származékokat lényegesen jobb kitermeléssel és jobb minőségben állítjuk elő a fentiekben említett szabadalmi leíráshoz képest. A találmány szerinti előállított vegyületek antibiotikus hatással rendelkeznek, ezenkívül intermedierként is használhatók más értékes, ugyancsak antibiotikus hatású vegyületek előállításánál. A jelen találmány egyik kiindulási anyaga a könnyen beszerezhető cefalosporin C. Másik ilyen a 7-helyzetben formil-vagy rövidszénláncú alkanoilgyökkel megfelelően védett 7-aminocefalosporánsav (7-ACA). Az ilyen N-acilezett 7-ACA ismert módszerekkel egyszerűen előállítható. Az egyik ilyen módszer szerint a 7-ACA-t egy olyan savval reagáltatjuk, amely megfelel a 7-helyzetben szubsztituálható acilcsoportnak. így a 7-ACA-t hangyasawal, ecetsavval, propionsawal, vajsavval és hasonlókkal melegítjük, hogy a megfelelő acilezett 7-ACA terméket előállítsuk. Mivel ezt a reakciót minden mól acilezett 7-ACA esetén egy mól víz képződése kíséri, különösen előnyös, az acilezést valamilyen megfelelő vízmegkötő jelenlétében elvégezni. Erre a célra a legelőnyösebb reagensek a savanhidridek, mint például az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, és hasonlók. Abban az esetben, ha az acilgyök formilcsoport, acilezőszerként előre elkészített hangyasav-165339 1