165337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa- etinil- ösztriol- 3-cikloalkiléter-származékok előállítására

165337 3 magnéziumbromid-oldatot készítünk; a Grignardreagenst üveggyapoton szűrjük, majd óvatosan 700 ml, előzőleg 0 °C hőmérsékleten acetilénnel telített tetrafuránhoz adjuk. Az etil-magnéziumbromid adagolása közben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk és lassan acetilént buborékoltatunk át rajta. Végeredményben 1300 ml tetrahidrofuránban kb. 1,75 mól etinil-magnéziumbromid keletkezik. Ezután 250 ml tetrahidrofuránban 10 g 16 a-hidroxi-ösztrondiacetátot [Leeds, Fukushima és Gallagher eljárásával állítjuk elő: J.Am. Chem. Soc. 76, 2943 (1954)] oldunk, majd az oldatot cseppenként az etinil-magnéziurnbromid-oldathoz adjuk, 24 órán át, nitrogénatmoszféra alatt, visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután óvatosan 750 ml telített ammóniumkloridoldatot, majd a reakcióelegy térfogatának megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá. A szerves anyagokat etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel többször mossuk, majd vizes nátriumkloriddal telítjük. Az oldatot ezután vízmentesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 1 liter forró hexánba szuszpendáljuk, a hexános extraktumot eltávolítjuk. A visszamaradó oldhatatlan terméket 1500 ml acetonban oldjuk, amelyhez előzőleg 5 ml 70%-os vizes perklórsavat adunk. Az oldatot ezután 12 órán át, szobahőmérsékleten mágneses keverővel keverjük. Fölös mennyiségű szilárd nátriumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez, majd megszűrjük. A szűrletet 250 ml térfogatúra bepároljuk, majd azonos mennyiségű etilacetáttal hígítjuk. Az etilacetátos réteget vízzel többször mossuk, vizes nátriumkloriddal telítjük, majd vízmentesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot kloroformmal 500 g florisülel készült oszlopra visszük és kromatografáljuk. 3000 ml kloroformmal eluálunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, narancssárga színű olajos terméket kapunk. Ezt éter-hexán-oldószerelegyből kristályosítva 208—211 °C olvadáspontú 17 j3-etinil-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16 a, 17 a-triol-16,17-acetonid keletkezik. (A 16 a-hidroxi-ösztron-diacetát és az etinil-magnéziumbromid reakciójakor csak kismennyiségű 17 0-etinil-17-ahidroxi-izomer keletkezett.) A kromatografálást 1000 ml éterrel eluálva folytatjuk, ekkor olyan frakciót kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a 17a-etinil-ösztriolt és ennek 17/3-izomerjét is tartalmazza. Végül 1 liter metanollal eluálva, az oldószer ledesztillálása után sötétbarna színű szilárd halmazállapotú terméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatogramon egységes foltként jelentkezik. Ezt a terméket kloroformmal mossuk, majd szűrés után világos sárgásbarna színű szilárd por alakjábankb. 5 g 17a-etinil-ösztriolt kapunk, ez 243—245 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad. Ezt a szilárd terméket etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk, 245 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó világos sárgásbarna színű kristályos termékként tiszta 17a-etinil-ösztriolt kapunk. 4 2. példa 11,3 g, az 1. példa szerinti eljárással előállított 17 a-etinil-ösztriolt 500 ml metanolban oldunk. Mólsúlynyi mennyiségre vonatkoztatva 50%-os feles-5 légben frissen készült nátriummetoxid metanolos oldatát adjuk az oldathoz. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a szilárd desztillációs maradék tartalmazza a 17 a-etinil-ösztriol-nátriumsót. Ezt 500 ml meleg dimetilforrnamidban oldjuk. 50 ml 10 ciklopentilbromidot adunk az oldathoz, majd nitrogénatmoszféra alatt, 4 órán át, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, majd 1 liter etilacetátot és 1 liter vizet adunk hozzá. A szerves oldószeres réteget háromszor vízzel, majd 15 nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szilárd desztillációs maradékot kloroformmal 100 g florisülel készült kromatografáló oszlopra visszük. Kloroformmal eluálva, majd az 20 oldószert le desztillálva, barna színű, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt etiléter-hexán-elegyből átkristályosítjuk, 7,7 g 162—165 °C olvadáspontú 17 a-etinil-ösztriol-3-ciklopentilétert kapunk. 25 3. példa 100 ml abszolút etanolban 2,1 g 17 a-etinilösztriolt oldunk. Keverés közben, cseppenként 0,6 ml talliumetilát 10 ml benzollal készült oldatát adjuk az oldathoz. A keverést további 10 percen át folytatjuk, 30 majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 17 o-etinil-ösztriol-talliumsót tartalmazó desztillációs maradékot 100 ml dimetilforrnamidban oldjuk. Az oldathoz 10 ml ciklopentil-bromidot adunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét nitrogénat-35 moszféra alatt, 4 órán át 90-95 °C között tartjuk. A keletkező 17 a-etinil-ösztriol-3-ciklopentilétert a 2. példa szerinti eljárással elkülönítjük és tisztítjuk. 4. példa 40 A 2. és 3. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy Engelfried és munkatársai [Arzneim. Forsch. 16, 1518-21 (1966)] által leírt eljárással előállított 17 a-etinil-ösztriolt használunk, ífesonló eredményeket kapunk. 45 A fenti 2., 3. és 4. példák a cikloalkiléterek előállítását szemléltetik az 1. példa szerinti eljárással, vagy az irodalomban leírt eljárással előállított 17 a-etinil-ösztriolból. Az 1. példában leírt eljárás szerint 16 a-hidroxi-50 ösztron-3-ciklopentiléter-16-acetátot is reagáltathatunk etinil-magnéiziumbromiddal, e reakciók során azonban 17 /3-etinil-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16 a, 17 a-triol-3-ciklöpentiléter és 17 a-etinil-ösztriol-3-ciklopentiléter elegye keletkezik. Mindegyik esetben az 55 eltávolítani szándékozott 16a, 17a-dihidroxi-vegyületet a fenti eljárás szerint acetoniddá alakítjuk, az acetonidot kromatográfiás úton elkülönítjük az acetonnal nem reagált 16a, 17/3-dihidroxi-izomertől. így tisztított alakban nyerjük a kívánt 17 a-etiriil-ösztrat-60 riol-3-ciklopentilétert. 2