165336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-kámfor- 10-szulfonsav rezolválására
165336 5 nyösen ammóniumhidroxiddal történhet, de egyéb erős lúgokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot és kalciumhidroxidot is használhatunk. A felszabadított a-d-karbinol oldhatatlan olajként kiválik és azt alkalmas oldószerrel, mint például éterrel extraháljuk, majd sósavas kezelés után hidroklorid sója alakjában regeneráljuk. A vizes fázis d-kámfor-10-szulfonát sóját ásványi savval, például sósavval vagy kénsawal megsavanyítjuk és a vizes oldatból a d-kámfor-10-szulfonsavat regenerálhatjuk. Alternatív módon a d-sav-vizes oldatát, mint ilyet használhatjuk fel a-dl-karbinol rezolválására. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással nyert l-kámfor-10-szulfonsavat nem kell feltétlenül izolálnunk ahhoz, hogy az a-dl-karbinol rezolválószerként használjuk fel. így, az l-kámfor-10-szulfonsavat tartalmazó szűrletet két ekvivalensnyi mennyiségű ce-dl-karbinolt tartalmazó acetonos oldattal kezelhetjük szobahőmérsékleten, keverés közben. Az így nyert oldatot körülbelül három órán át keverjük, ezalatt az a-1-karbinol-l-kámfor-lO-szulfonátsó kristályos alakban szelektíven kicsapódik. Az a-dkarbinol enantiomorf szabad bázis alakjában oldatba marad, abból regenerálható és a d-propoxifen eljáráshoz felhasználható. A találmány ily módon új eljárást szolgáltat dl-kámfor-10-szulfonsav a-d-karbinollal, mint rezolváló bázissal történő rezolválására. Az eljárás különösen előnyösen használható d-propoxifen és balraforgató propoxifen gyártásánál. A propoxifen szintézis közbenső termékét, az a-d-karbinol rezolváló bázist kivonjuk a d-propoxifen eljárásból például és a dl-kámfor-10-szulfonsav rezolválószereként hasznosítjuk. A rezolvált d- és 1-kámfor-lO-szulfonsavakat a-dl-karbonil rezolválására lehet felhasználni a d-propoxifen szintézisben. A kiindulásnál használt a-d-karbinol rezolválószert regeneráljuk és d-propoxifenné alakítjuk át vagy további mennyiségű dl-kámfor-10-szulfonsav rezolválására használjuk fel újra. Ha az a-dl-karbinol rezolválására d-kámfor-10-szulfonsavat használunk, akkor az ismert a-d-karbinol-d-kámfor-10-szulfonátsót kapjuk és izoláljuk. Ha viszont l-kámfor-10-szulfonsavat használunk az a-dl-karbinol rezolválására, akkor az új a-l-karbinol-l-kámfor-10-szulfonátsót kapjuk és izoláljuk. Ez a só a balraforgató propoxifen közbenső termékének, az a-1-karbinolnak forrásául szolgál. Az alábbi kiviteli példák a találmány további szemléltetését célozzák. dl-kámfor-10-szulfonsav előállítására. 136 1 téfogatú zománcozott reaktorba 40,0 kg technikai ecetsavanhidridet töltöttünk, majd azt 0-5 C°-ra hűtöttük Ezután keverés közben 20,5 kg kénsavat tápláltunk be keverés közben és eközben a reakcióelegyet körülbelül 25 C°-ra hagyjuk melegedni. A savanhidrid oldatba ezt követően 30,0 kg szintetikus dl-kámfort adtunk és a reakcióelegyet körülbelül 72 órán át 28—32 C°-on kevertük, majd 0—5 C°-ra hűtöttük és körülbelül 6 órán át ezen a hőfokon tartottuk. A dl-kámfor-10-szulfonsav termék kicsa-6 pódott, azt leszűrtük és 501 éterrel mostuk. A mosott terméket ezután 50 C°-on 18 órán át vákuumban szárítottuk. 21 kg 199-202 C° olvadáspontú dl-kámfor-10-szulfonsavat kaptunk. 5 1. példa 136 1 térfogatú saválló acél reaktorba 19,7 kg acetont, 12,0 kg dl-kámfor-10-szulfonsavat és 2,0 1 vizet tápláltunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő 10 alkalmazása mellett forrásig melegítettük, majd 30—40 perc alatt 6,9 kg a-d-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol 29,5 1 acetonnal készült oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet két órán át visszafolytó hűtő alkalmazása mellett forraltuk, 0—5 C°-ra 15 hűtöttük, majd három órán át ezen a hőfokon tartottuk, szűrtük és az így kapott kristályos csapadékot éjszakán át 60 C°-on szárítottuk. 10,35 kg 183—188,5 C° olvadáspontú a-d-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol-d-kámfor-10-szulfonátot kap-20 tunk [(a) 2D S = + 65,70° ; C = 1 kloroformban]. 2. példa 11,6 g (0,05 mól) dl-kámfor-10-szulfonsavat és 20 ml acetont keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott 25 200 ml-es lombikba töltöttünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett felforraltuk. A reakcióelegyhez 7,0 g (0,025 mól) a-d-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2 butanol 30 ml acetonnal készült oldatát adtuk, két órán át visszafolyató hűtő 30 alkalmazása mellett melegítettük, 0—5 C°-ra hűtöttük és három órán át hidegen tartottuk. A kicsapódott terméket szűrtük. Szárítás után és etanolból végzett átkristályosítás után 10,3 g 184-186 C° olvadáspontú a-d4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2- bu-35 tanol-d-kámfor-10-szulfonátot kaptunk [(a)2 £ = + 65,9°; C = 1 kloroformban]. A kapott szűrlethez 14 g a-dl-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol 30 ml acetonnal készített oldatát adtuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 három órán át kevertük. A képződött kristályos csapadékot szűrtük, acetonnal mostuk és szárítottuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 9,8 g 183-186 °C olvadáspontú a -l-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil - 2 - butanol -1 - kámfor -10 - szulfonátot kaptunk 45 [(a) £5= -64,9°; C = 1 kloroformban]. Az egyesített szűrletet és mosó acetont szárazra pároltuk, a maradékot 100 ml éterben oldottuk. Az éteres oldatot száraz sósavgázzal telítettük. A kicsapódott szilárd anyagot szűrtük, éterrel mostuk és 50 szárítottuk. 6,8 g 239-242 °C olvadáspontú a-d-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2) -butanol-hidrokloridot kaptunk [(a)p5 = + 53,5° , C= 1 kiloroformban]. 55 Szabadalmi igénypont 1. Eljárás a dl-kámfor-10-szulfonsav és az adl-4-di-metiíamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol optikailag 60 aktív d- és 1-izomerjeinek kölcsönös rezolválására, 3
