165323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új !H-S- triazolo [4,3-A] [1,4] benzodiazepinszármazékok előállítására
11 165323 12 6. példa 25 g l-(benziloxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint 200 ml jégecetben oldunk, melyhez 170 ml bróm-hidrogén-sav 48%-os vizes oldatát adjuk. A reakcióelegyet 90 percig 80 C°-on melegítjük, majd 5 C°-ra lehűtjük, keverés közben tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 6-ra beállítjuk és vízzel, valamint metikén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és végül bepároljuk. A maradékot etil-acetát és metanol (9:1) elegyben oldjuk, az oldatot 150 g szilikagéllel (Mercl®, szemcseméret 0,05—0,2 mm) töltött oszlopon szűrjük és az oszlopot etil-acetát és metanol (9:1 — 7:3) eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az eljárással 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-metanolt kapunk, olvadáspont: 210-211 C°. Kitermelés: 72%. 7. példa 3,0 g l-[(p-metoxi-benziloxi)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin és 30 ml jégecet oldatához 25 C°-on 24 ml bróm-hidrogén-sav vizes oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát, éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-metanolt kapunk, olvadáspont: 209-211 C°. Kitermelés: 78%. 8. példa 0,5 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-1-metanol, 1 ml aceton és 1 ml metanol oldatához 25 C°-on 0,13 ml 70%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 0 C°-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük és metanol-aceton elegyéből átkristályosítjuk. Az eljárással kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-1-metanol-perklórát olvadáspontja: 247— 250 C°. A vegyület egy ekvimolekuláris mennyiségű acetont tartalmaz. Kitermelés: 34%. 9. példa Az 1. példa b) eljárásával analóg módon, 80 ml benzolban oldott 1,92 g (0,05 mól) l-[(p-metoxi-benziloxi)-metil]-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-on és 10 ml éterben oldott 2,16 g (0,005 mól) (o-klór-fenil)-magnézium-bromid reakciójával és az oldószer fokozatos ledesztillálásával az l-[(p-metoxi-benziloxi)-metil]-6-(o-klór-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint állítjuk elő, olvadáspont: 200—203 C° (etil-acetátból átkristályosítva). 10. példa a) Az 1. példa a) eljárásával analóg módon 10,5 g (0,05 mól) 2-amino-3,4-dihidro-7-klór-5H-l,4-benzodiazepin-5-ont 6,44 g (0,055 mól) N,N-dirnetil-glicin-hidraziddal [lásd M. Viscontini és J. Meier: Helv. Cheim. Acta 33, 1773 (1950)] reagáltatva l-[(dimetil-amino)-metil]-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-ő-ont, és 7,97 g (0,055 mól) N,N-dietil-glicin-hidraziddal (az N,N-dimetil-vegyülettel analóg módon, az előbbi iro-5 dalom szerint állítható elő) reagáltatva az l-[(dietilamino)-metil]-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-ont állítjuk elő. b) Az 1. példa b) eljárásával analóg módon 80 ml benzolban 1,46 g (0,005 mól) l-[(dimetil-amino)-me-10 til]-4,5-dihidro-8-klór-6H-s-triazolo[4,3-a][ 1 ^benzodiazepine-ont 4 ml éterben oldott 1,82 g (0,005 mól) fenil-magnézium-bromiddal reagáltatva az l-[(dimetil-amino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]ben-15 zodiazepint, olvadáspont: 165-166 C° (etil-acetát és petroléter elegyből átkristályosítva); 10 ml éterben oldott 2,16 g (0,005 mól) (o-klór-fenil)-magnézium-bromiddal és az oldószer fokozatos ledesztillálásával az l-[(dimetil-amino)-metil]-6-(o-20 klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint állítjuk elő; olvadáspont: 198—200 C° (etil-acetát és petroléter elegyből átkristályosítva). Ugyancsak az 1. példa b) eljárásával analóg módon 1,60 g (0,005 mól) l-[(dietil-amino)-metil]-8-klór-25 4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-ont 4 ml éterben oldott 1,82 g (0,005 mól) fenil-mag-nézium-bromiddal reagáltatva l-[(dietil-amino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodia-zepint állítjuk elő; olvadáspont: 126-128 C° (etil-ace-30 tát és petroléter elegyből átkristályosítva). Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás az I általános képletű új 4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-származékok - ahol RÍ jelentése hidroxicsoport, legfeljebb két szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, adott esetben metoxicsoporttal helyettesített benziloxi-cso-40 port vagy dialkil-amino-csoport, melyben az alMlcsoportok egyenként legfeljebb 2 szénatomosak, R2 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy fluor-, klór- vagy 45 brómatom és A jelentése metilén- vagy etiléncsoport-, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol 50 Rí' jelentése megegyezik az I általános képletnél megadott Rí szubsztituens jelentésével, a hidroxicsoport kivételével, R2 és A jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal -55 vagy ezek valamely fémszármazékát egy III általános képletű vegyülettel - ahol Hal bróm- vagy jódatomot jelent és R3 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottal -60 reagáltatjuk, és kívánt esetben egy olyan, az I általános képletű vegyületek közé tartozó la általános képletű reakcióterméket, ahol R/ jelentése adott esetben metoxi-csoporttal helyettesített benziloxi-cso-65 port, 6
