165323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új !H-S- triazolo [4,3-A] [1,4] benzodiazepinszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI I HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IL 27. (Cl-1345) Svájci elsőbbségei: 1972. II. 29. (2917/72) 1972. V. 08. (6819/72) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. III. 31. 165323 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/02 Feltalálók: ALLGEIER Hans vegyész, Haagen, Német Szövetségi Köztársaság, GAGNEUX André vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: Ciba-Geigy AG., Basel, Svájc Eljárás új 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-származékok, ahol Rt jelentése hidroxicsoport, legfeljebb két szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, adott esetben 5 metoxicsoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, vagy dialkil-amino-csoport, melyben az alkilcsoportok egyenként legfeljebb 2 szénatomosak, R2 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom 10 R3 jelentése hidrogénatom vagy íluor-, klór- vagy brómatom és A jelentése metilén- vagy etiléncsoport. A találmány további tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal 15 képezett addíciós sóinak előállítására. Az 1 955 349 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban már ismertettek helyettesített 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepineket amelyek a találmányunk szerinti I általános 20 képletű vegyületektől abban különböznek, hogy az 1-helyzetben az Rj-A-csoport helyett hidrogénatomot, vagy egy szénhidrogéncsoportot, különösen metilcsoportot tartalmaznak. Az említett ismert vegyületekhez viszonyítva a találmányunk szerint előállítható 25 vegyületek fokozottabb görcsoldó hatással rendelkeznek, így például a pentetrazol-(l,5-pentametilén-tetrazol)-görcs-vizsgálat során egereken vizsgálva orális adagolásnál az ED-50 érték az említett nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett l-metil-6-fenil-8-klór- 30 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepin esetében 0,41 mg/kg, míg az I általános képletű, azonos R2 és R 3 szubsztituenseket tartalmazó vegyületeknél, nevezetesen a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-1-metanolnál 0,25 mg/kg és az l-[(dimetil-amino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepinnél 0,31 mg/kg. Ezen túlmenően az utóbb említett típusú vegyületek az erős görcsoldó hatáshoz viszonyítva igen csekély mértékben csillapítják a központi idegrendszert, ami bizonyos javallatoknál — így például feszült idegállapotok ambuláns kezelésénél — igen előnyös. Az I általános képletű vegyületekben az Rt mint alkoxicsoport például metoxi- vagy etoxicsoport, további Rí csoport például a benziloxi- vagy a p-metoxi-benziloxi-csoport. Az R] dialkil-amino-csoportok alkilcsoportja például a metil- vagy az etilcsoport. A halogénatomok, mint R2 és R 3 szubsztituensek a fluor-, klór- vagy brómatom. R2 jelentése elsősorban klóratom és R3 előnyösen hidrogénatomot, fluorvagy klóratomot jelent. Az I általános képletű vegyületek, valamint ezek szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek központi idegrendszert csillapító, például görcsoldó és indulatelfojtó hatásúak, továbbá gátolják a szomatikus reflexeket. A görcsoldó hatást például egereken elektrosokk-teszttel, orálisan 2,0 mg/kg dózistól adagolva; egereken pszichomotorikus 165323 1
