165318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-8-halogén-4H-S- triazolo [4,3-A][1,4] benzodiazepin- 1-karboxaldehidacetálok előállítására

165318 Pentetrazol görcsvizsgálat az egerek Akut toxicitás az Vizsgált 50 %-ánál gátló állatok 50%-ánál vegyület hatású adag halálos adag mg/kg, perorámg/kg, per os lisan beadva A 1,38 > 800 B 2,31-> 80 C 0,02 — D 0,32 — 10 15 A központi idegrendszerre való hatást, az egereken orális adagoláskor fellépő narkózis-fokozó hatásból állapítottuk meg, ez azonban a görcsoldó hatással összehasonlítva csekélyebb mértékben mutatkozik meg. Az izomelernyesztő hatást pedig például a házinyulaknak intra- 20 vénás adagoláskor fellépő poliszinaptikus reflexek gátlásából állapítottuk meg. A nevezett és a további hatások, melyeket standardvizsgálatokkal [például W. Theobald és H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13. 122 (1963), valamint W. 25 Theobald és munkatársai, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] állapítottunk meg, jellemzik az (I) általános képletű vegyületeket és ezek 5-oxidjait. Ezek a vegyületek hatásos nyugtatók, csillapítók, izomelernyesztők (görcsoldók) és anti- 30 epileptikus szerek, melyeket például feszült- és izgalmi állapot kezelésére, a harántcsíkolt izomzat merevségének csökkentésére, valamint az epilepszia kezelésére alkalmazhatunk. Az 1 955 349 sz. Német Szövetségi Köztársa- 35 ság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett vegyületekkel szemben, amelyek 1-helyzetben az acetálozott aldehidcsoport helyett hidrogénatomot, vagy valamely szénhidrogéncsoportot, különösen metilcsoportot tartalmaznak, 40 az új I általános képletű vegyületek részben fokozott antikonvulzív hatással tűnnek ki, vagy legalábbis kedvezőbbek, mivel a kívánt antikonvulzív és néhány indikált területen nem kívánt, központi idegrendszert csillapító hatás kö- 45 zötti arány jobb. Különösen jelentősek azok a (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí metil- vagy etilcsoportot, 50 R,2 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent és R3 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent, mimellett az R2 és R3 szubsztituens közül legalább az egyik az említett halogénatomokat je- 55 lenti. Ebből a csoportból a nagy hatású vegyületekre példaképpen a következőket említjük meg: 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a];[l,4] benzo- G0 diazepin-1-karboxaldehid-dietilacetál, 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetál, 6-(o-klórf enil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] 65 [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetál és 6-(o-klórfenil)-4H-s-triazolo:[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetál. Az (I) általános képletű vegyületek — és különösen az előnyben részesített típusok — 5-oxidjai értékes farmakológiai tulajdonságok mellett más, farmakológiailag hatásos vegyületek előállításának közbenső termékeiként is jelentősek. Az (I) általános képletű új vegyületeket és ezek 5-oxidjait a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése egy merkaptocsoport, valamely rövidszénláncú alkiltiocsoport, amely adott esetben egy szubsztituenssel aktivált vagy egy, adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, R2 és R3 jelentése pedig a fenti — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Rí jelentése a fenti — kondenzálunk, vagy b) egy (IV) általános képletű aldehidet — ahol R2

és R3 jelentése a fenti — valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol Rí jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — egy (VII) általános képletű sav egy reakcióképes észterével — ahol Rí jelentése a fenti — kondenzálunk és kívánt esetben az a), b) vagy c) eljárásváltozat bármelyikével kapott reakcióterméket valamely persavval 5-oxiddá oxidáljuk. A (II) általános képletű kiindulóanyagban X jelentése, mint rövidszénláncú-alkiltiocsoport előnyösen a metiltio- vagy etiltiocsoport. Ezek a csoportok valamely szubsztituenssel aktiváltak is lehetnek. Ilyen aktivált csoportok például az o- vagy p-nitrobenziltiocsoport. Az X mint monoszubsztituált aminocsoport főleg valamely rövidszénláncú alkilo-aminocsoport, mint amilyen a metilaminocsoport, vagy egy aralkilaminocsoport, mint amilyen a benzilaminocsoport. Diszubsztituált aminocsoportként X főleg valamely rövidszénláncú dialkilaminocsoportot, így a dimetilaminocsoportot jelentheti. Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót előnyösen 80 °C és 160 °C közötti reakcióhőmérsékleten, iners oldószerben hajtjuk végre. Iners oldószerként alkalmasak például szénhidrogének, így a toluol vagy a xilol, halogénszénhidrogének, mint amilyen a klórbenzol, valamely rövidszénláncú alkanol, mely előnyösen a megfe-2