165317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4-H-S-triazolo[4,3-A][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

165317 11 12 niai szabadalmi leírás szerint, vagy a már említett S. C. Bell et al. cikkben leírt 4-oxidból a már szintén említett H. Sternbachnál ismertetett eljárással állítható elő), hozam: az elméleti kitermelés 4%-a. 7. példa 8.0 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint és 4,1 g 3-hidroxi-vajsav-hidrazidot [J. Biol. Chem. 60, 180 (1924)] 70 ml abszolút hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és az oldatot 9 órán át 140°-on tartjuk. A feldolgozást az 1. példában leírtakkal analóg módon végezzük és az etilacetát-éter-elegyből végzett átkristályosítás után l-(2-hidroxi-propil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint kapunk. Olvadáspont: 182—184°. Hozam: az elméleti kitermelés 72%-a. 4.1 g 2^metil-tejsav~hidrazidból [R. Metze és W. Kort, Chem, Ber. 91, 417 (1958)] 23 órás reakcióidő mellett, egyebekben az előzőekkel analóg módon eljárva, etilacetát-petroléterelegyből történő átkristályosítás után 234—236° olvadáspontú 1 -(a,a-dimetil-hidr oximetil)-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint kapunk. Hozam: az elméleti kitermelés 37%-a. 8. példa 9. példa Az 1. példa szerinti eljárással, de 24 órás reakcióidővel 15,0 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinből és 9,6 g 2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ecetsav-hidrazidból 80 ml hexametil-foszforsav-triamidban nyers l-[(tetrahidropirán-2-il-oxi)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nyerünk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk benzol-izopropanol (95:5) eluens alkalmazásával, majd ezt követően az egyes frakciókat etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva tisztítjuk. A tisztított anyag 159—161°-on olvad. Hozam: az elméleti kitermelés 12%-a. A kiindulási anyagként szükséges hidrazidot a következőképpen állítjuk elő: 84 g 3,4-dihidro-2H-pirán és 132 g glikolsavbutilészter oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml koncentrált sósavat adunk, mikoris a hőmérséklet gyorsan 90°-ra emelkedik. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 2 órán át keverjük. 1 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után a nyers terméket 17 torr nyomáson desztilláljuk, amikoris 2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)ecetsav-butilésztert kapunk, amelynek 17 torr nyomáson a forráspontja 127°. 10,81 g fenti észtert és 5 g hidrazinhidrátot 50 ml abszolút etanolban oldunk és 20 órán át 60°-on keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot golyóshűtő alkalmazása mellett desztilláljuk. A 2-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ecetsav-hidrazid 0,08 torr nyomáson körülbelül 150°-on desztillál át színtelen olajként, majd kikristályosodik. 55—78° az olvadáspontja. 10. példa 8 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-kiór-3H-l,4-benzodiazepint és 3,68 g 2-fluor-ecetsav-hidrazidot [M. A. Phillips, Agr. Vet. Chem. 2, 86—87 (1961), C. A. 57, 12314 (1962)] 80 ml hexametilfoszforsav-triamidban oldunk és az oldatot 8 órán át 140°-on melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot víz és metilénklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva 1-(fluor-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepint nyerünk. Olvadáspont: 153—154°. Hozam: az elméleti kitermelés 18%-a. 11. példa 25 g l-(benziloxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-striazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint 200 ml jégecetben oldunk, majd 170 ml 48%-os vizes brómhidrogénsav-oldatot adunk hozzá. A keveréket 90 percig 80°-on melegítjük, majd 5°-ra hűtjük le, keverés közben koncentrált nátriumhidroxidoldattal a pH-t 6 értékre állítjuk be és vizet és metilénkloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát: metanol (9:1) elegyben oldjuk, majd az oldatot 150 g szilikagélt (Merck R, szemcsenagyság 0,05—0,2 mm) tartalmazó oszlopon szűrjük és az oszlopot 9:1-től 7:3 között változó arányú etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etilacetát-éter-10 Í5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az 1. példa szerint 15,0 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinből és 14,1 g 2- 35 (difenil-metoxi)-ecetsav-hidrazinból kiindulva, ezeket 100 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldva, 12 órás reakcióidővel nyers l-[(difenilmetoxi)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepint nyerünk. A terméket 40 szilikagélen benzol-etilacetát (1:1) eluenssel kromatografálva tisztítjuk és az egyes frakciókat etilacetát-petroléter-elegyből kristályosítjuk át. A tiszta anyag olvadáspontja 202—203°. Hozam: az elméleti kitermelés 30%-a. 45 A kiindulási anyagként használt hidrazidot 2-(difenil-metoxi)-ecetsav-metilészterből [C. Djerassi és C. R. Scholz, J. Org. Chem. 13, 830 (1948)] és hidrazinhidrátból a 4. példával analóg módon állíthatjuk elő olajos formában. 50 6