165315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teofillin-izobutirát-sók előállítására

165315 lános képletű vegyületek 7-(2,3-epoxipropil)teofillin és a megfelelő aminoetanol reakciójával állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szilárd, kristá- 5 lyos anyagok, nagy tisztaságban állíthatók elő, s a gyógyszerkészítés ezen vegyületekből egyszerűbb úton hajtható végre, mint a folyékony Clofibrátból. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyó- 1) gyászaiban a hatóanyagot és inert nem-toxikus hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. tejcukrot, magnéziumsztearátot, talkumot, magnéziumkarbonátot stb. alkalmaz- 15 hatunk. A készítmények szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé, kúp, porkeverék) vagy folyékony alakban készíthetők ki. A készítmények adott esetben további segédanyagokat (pl. emulegáló-, nedvesítő-, vagy szuszpendáloszerek, ::D töltőanyagok) és más gyógyászatilag értékes vegyületeket is tartalmazhatnak. Eljárásunk részleteit példákon mutatjuk be, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 25 Példák 1.31,13 g (0,1 mól) 7-[2-hidroxi-3-(N-metil-2- 30 hidroxi-etilamino)-propil] -teof illin bázist 21,46 g (0,1 mól) 2-(4-klór-fenoxi)-izovajsavat 120 ml vízmentes etilalkoholban feloldunk és 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat leszívatjuk. Szárítás után 39 g 35 7-[2-hidroxi-3-(N-metil-2-hidorxi-etilamino)propil] -teof illin [2-(4-klór-f enoxi)-izobutirát]-ot kapunk. Op: 132—134 C. Kitermelés: 74%. Izopropanolból átkristályosítva. Op: 134—135 C°. 40 Analízis a C23H32N5O7CI (Ms: 525,9£ számított C% 52,51 H% 6,32 N% 13,31 ^Cio/o 6,74 talált 52,40 6,44 13,61 6,54 525,98) képlet alapján: 45 50 A termék farmakológiai hatásosságát az alábbi adatokkal igazoljuk: Számos kísérletet végeztünk kutyákon. 50 mg/kg fent leírt módon elkészített anyagot adagoltunk az ál- 55 latok végtagjának verőerébe. A kísérletek 80%-ában a vérátáramlás 30—150%-os mértékben fokozódott, mely hatás átlagosan 3 percig tartott. A vérnyomás átlagosan 24%kal csökkent. 60 2.23,62 g (0,1 mól) 7-l(2,3-epoxipropil)-teofillint 7,51 g (0,1 mól) N-metilaminoetanolt 100 ml vízmentes etilalkoholban 3 órán át forralunk, majd 21,46 g (0,1 mól) 2-(4-klór-fenoxi)- 65 izovajsavat adunk hozzá. 1 órás forralás után lehűtjük az oldatot, a kivált kristályokat leszívatjuk. Szárítás után 36,2 g 7-[2-hidroxi-3-(N-metil-2-hidroxi-etilamino)-propil]-teofillin- [2-(4-klór-fenoxi)-izobutirát] -ot kapunk. Op.: 132—135 C°. Kitermelés 69%. Izopropanolból átkristályosítva. Op.: 134—135 C°. A vegyület farmakológiai vizsgálatai az alábbiakat mutatják: Normokoleszterinaemiás patkányokon 300 mg/kg dózisban 10 nap alatt, a szérum koleszterinben 26,8%-os, a trigliceridek 48,6%os, a szabadzsírsav-szint 32,6%-os csökkenését okozza. A minimálisan hatékony koleszterinszint csökkentő és triglicerid csökkentő dózis 300 mg/kg. A szérum szabadzsírsavtartalmát már 30 mg/kg dózisnál csökkenti. Koleszterinszint csökkentő dózisával (300 mg/ kg) történő subacut kezelés hatására a 14C-acetát beépülése a szérum koleszterin frakciójába 45,4%-ban gátolt. Ezzel kimutattuk, hogy a koleszterin bioszintézist gátolja. Lipoid csökkentő hatása ennek tudható be. A máj szabad koleszterin frakciójában 300 mg/kg dózisban a vegyület csökkentette a 14C-acetát inkorporációját (50,1%-os gátlás). Terápiás alkalmazását alábbi érhatásai is előnyössé teszik: Kutyákon végzett kísérletekben 50 mg/kg dózisban, a vizsgált végtag átáramlását a verőérbe történt beadás után a kísérletek 80%ában a vegyület fokozza. E hatás mértéke rotaméterrel mért áramlásmérés, valamint 133Xenon izom clearance alapján 30—150%. 3.2,97 g 7-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)propil]-teofillint, 2,15 g 2-(4-klór-fenoxi)-izovajsavat, 4,6 g hangyasavat és 1,1 g formaldehid-oldatot (37%-os) melegítünk oldódásig, miközben gázfejlődés indul meg. A melegítést 10 percig szüneteltetjük, majd az oldatot 10 órán át visszafolyó hűtés mellett forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 30 ml vízmentes etanollal forraljuk 6 órán át, majd lehűlés után jégszekrényben állni hagyjuk. Néhány napi állás, leszivatás és szárítás után 4,2 g 135— 137 C°-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(N-metil-2-hiroxi-etilamino)-propil] -teof illin- [2-(4-klórfenoxi)-izobutirát]-ot kapunk. 4.2,97 g 7-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)propilj-teofillint (0,01 mól) 2,14 g (0,01 mól) 2-(4-klór-fenoxi)-izo vaj savat és 12 ml vízmentes etilalkoholt összemérünk, 45 percen át forraljuk, majd egy éjjelen át 0 C°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat vákuumban leszűrjük, infralámpa alatt szárítjuk. 2,85 g (56%)' kristályos 7-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)propil] -teof illin- [2-(4-klórfenoxi)-izobutirát]-ot kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítunk. Op.: 174—176 C° 2