165257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-pirazolo [3,4-b] piridin-5-ketonok előállítására

3 165257 4 mg/kg, előnyösen 5-25 mg/kg adagokban egyszerre vagy 2-4 részre osztva adjuk be. A hatóanyag készítmények formájában, például tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazható. Ezek adagonként legfeljebb 300 mg 1 általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elvisel- 5 hető savaddiciós sóját tartalmazzák. A hatóanyagok a szokásos módon fiziológiailag elviselhető hordozóval, töltőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, izanyaggal stb. keverhetők az elfogadott gyógyszerkészítési gyakorlat szerint. 0,01-3 s% 10 hatóanyagot tartalmazó kenőcs vagy krém is készíthető helyi alkalmazásra. A találmány szerinti új vegyületek csillapítják a központi idegrendszert, és izgalmi vagy feszültségi állapotok csökkentésére nyugtatóként vagy atarak- 15 tikus szerekként is használhatók a klórdiazepoxidhoz hasonló módon. Erre a célra az I általános képletű hatóanyagot vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját perorálisan vagy parenterálisan a szokásos készítmények, például tabletták, kapszulák, injekciók 20 stb. formájában alkalmazhatjuk. Egyszerre vagy előnyösen 2-4 részre osztva napi 1-50 mg/kg, előnyösen 2-15 mg/kg adható be. Az új vegyületek az adenozin-3', 5'-ciklusos monofoszfát intracelluláris koncentrációját is növelik, 2b és így napi 1-100 mg/kg, előnyösen 10-50 mg/kg hatóanyag egyetlen vagy 2-4 részre osztott adagban való perorális vagy parenterális beadásával asztma enyhítésére használhatók. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa 5-Acetil-4-n- butilamino-1- etilpirazolo (3.4 —ta t Diridin a) (1-Etil- 5-pirazolil)- aminometilacetecetsav-etilészter l0 222 g (2 mól) 1-etil -5-aminopirazol és 372 g (2 mól) etoximetilenacetecetsav- etilészter keverékét 120-130°-on keverés közben melegítjük, amíg az elméleti mennyiségű alkohol ledesztillál. A terméket lehűtve és metanolból átkristályosítva 375 g (74%) (l-etil-5- pirazolil)- aminometilacetecetsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 53-55°. b) 5-Acetil- 1-etil- 4-hidroxipirazolo [3,4—b] piridin 300 g (1,2 mól) (l-etil-5-pirazolil)- aminometil-acetecetsavetilésztert egy lombikban olajfürdőn 5 percen át 260°-on melegítünk, és közben a képződött alkoholt ledesztilláljuk. Ezután a lombikot a lehető leggyorsabban lehűtjük. A maradékot metanolból átkristályosítva 148 g (60%) 5-acetil-l-etil-4-hidroxipirazolo- [3,4-b] piridint kapunk. Olvadáspontja 155-157°. c) 5-Acetil- 4-etoxi- 1-etilpirazolo 13,4-b| piridin 102 g (0,5 mól) 5-acetil-l-etil-4-hidroxipirazolo n() [3,4-b]-piridint 500 ml dimetilformamidban oldunk. majd 100 g (0,71 moll káliumkarbonátot és 117 g (0,75 mól) etiljodidot adunk hozza. A ieakuokeveréket folytonos keverés közben 10 órán át 60-70°on melegítjük. A csapadékot kiszűrjük, és a folyadék- ^ fázist 100 ml-re bepároljuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá, mire kicsapódik az 5-acetil-4-etoxi-l- etilpira"7OI0 [3.4 b] piridin. 92 g (73%) terméket kapunk. Olvadáspontja 136°. d) 5-Acetil-4- butilamino-1- etilpirazolo [3,4-b[piridin 2,5 g (0,01 mól) 5-acetil-4- etoxj-1-etilpirazolo [3,4-b] piridint és 2,2 g (0,03 mól) n-butilamint 15 ml etanolban 5 órán át visszafolyatás közben forralunk K/után 50 ml vizet adunk hozzá, és a fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk. Petróleumból való átkristályoa'tással 2,3 g (88%) 5-acetil-4-butilamino-letilpirazolo [3,4—b]-piridint kapunk. Olvadáspontja: A terméket híg etanolos hidrogénklond oldattal reagáltatva a hidroklorjdhoz jutunk A d) szakaszban n-butilamin helyett szek-butüamint használva 5-acetil-4-szek-butilainiiiu-l-ciiipiiazu lo [3,4—b] piridint kapunk. 2. példa 4-Anilino-5-benzoil- 1-etilpirazolo [3,4—b]-piridin a) 5-Benzoil- 1-etil- 4-hidroxipirazolo [3,4—b[-piridin 222 g (2 mól) 5-amino-l-etilpirazolt és 496 g (2 mól) etoxi-metilbenzoilecetsav-etilésztert keverés közben 140°-on addig melegítünk, amíg már nem desztillál le több alkohol. A hőmérsékletei ezután 240 °-ra emeljük, és a képződött alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. Mintegy 1 óra alatt a reakció befejeződik, a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml metanolt adunk hozzá. A kikristályosodó :-bcnzoil- l-ciii-4-hidroxipirazolo [3,4-b Jpiridint szűréssel elválasztjuk. A hozam 360 g (67%). Olvadáspontja 151 . b) 5-Benzoil- 44clór- 1-etilpirazolo [3,4—b] piridin 53,5 g (0,2 mól) 5-benzoil-l-etil4- hidroxi-pirazolo [3,4—b]- piridint és 150 ml foszforoxikloridot 5 órán át 150°-on visszafolyatás közben forralunk. A foszforhalogenid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. A halványsárga 5-benzoil-4-klór- 1-etilpirazolo [3,4-b]-piridin kristályokat kiszűrjük, és etilacetátból átkristályosítjuk. A hozam 35 g (61%). Olvadáspontja 140° c) 4-Anilino-5-benzoil-1-etilpirazolo [3,4—b] piridin 2,85 g (0,01 mól) 5-benzoil-4-klór-l-etilpirazolo-[3,4-b]píridintés2g (0,021 mól) anilint 20 ml butanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5 órán át 130°-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 10 ml vizet adunk. Lehűtéskor 4-anilino-5-benzoil-l-etilpirazolo [3,4-b]-piridin kristályosodik ki. A hozam 2,5 g (73%). Olvadáspontja 137-138°. 3. példa 5-Benzoil- 4-(klóracetilamino)- 1- etilpirazolo [3,4—b] piridin a) 4-Amino- 5-benzoil-1- etilpirazolo [3,4—b] piridin 28,5 g (0,1 mól) 5-benzoil-4-klór- 1-etilpirazolo [3,4 bj- puidim 100 ml butanolban oldunk, és autoklávban 150°-on 5 órán át 50 ml tömény vizes ammónia oldattal reagáltatjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel mossuk. A 2