165223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9alfa-fluor-16-fluormetilén- prednizolon- 21-önantát előállítására

b 165223 a belekeverjük 2 liter jegesvízbe, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 150 g kovasavgélen kromatografáljuk 9:1 arányú kloroformaceton- keverékkel. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott termék 9a-fluor-16-fluormetilén- prednizolon-21-önantát, o.p.: 202-204 C°. Kitermelés: 10,8 g (70%). 2. példa 10 g 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon-21-acetáthoz hozzáadunk 40 ml önantsavat és 1 g káliumönantátot. A keveréket óvatosan melegítjük 12 Hgmm nyomáson, úgy, hogy az önantsav és a keletkező ecetsav lassan átdesztilláljon. 5 óra múlva lehűtjük a' keveréket, a maradékot felvesszük kloroformban és egymásután mossuk telített ammóniumklorid-oldattal, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel. A kloroform eltávolítása után, kromatografálás (kovasavgél, kloforom/aceton 9:1) és a maradék éterből történő átkristályosítása után 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon- 21-önantátot kapunk, o.p.: 202-204 C°. Kitermelés: 6,4 g (55%). 3. példa 3 g 9a-fluor- 11/3,21-dihidroxi- 16a-17a-epoxi- 30 16/3-íluormetil- 1,4- pregnadién- 3,20-dion- 21-önantátot (amelyet a 9a-fluor- ll/?,17a,21-trihidroxi-16-metilén- 1,4-pregnadién- 3,20-dion önantsavkloriddal végzett 21-helyzetű észterezésével, majd N-brómszukcinimides reakcióval a megfelelő 35 16/3-bróm-metil- 16a,17a- epoxid elkészítésével és ezt követő acetonitrilben végrehajtott ezüstfluoridos reakcióval állítunk elő) feloldunk 100 ml dioxán és 100 ml éter keverékében. 10 g sósavgáz bevezetése után még 24 órát forraljuk, majd bepároljuk a 40 reakcióelegyet és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon 21-önantátot benzollal eluáljuk, majd éterből átkristályosítjuk, o.p.: 202-204 C°. Kitermelés: 1,8 g (60%). 45 4. példa 1 g 9/3,11/3,16a,17a-diepoxi- 16/3-fluormetil-21-hidroxi- 1,4-pregnadién- 3,20- dión- 21-önantátot (amelyet a 9/3,1 1/3-epoxi- 16-metilén- 17a-21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20- dión önantsavkloriddal végzett 21-helyzetű észterezésével, majd N- brómszilkcinimides reakcióval a megfelelő 16/3- bróm— metil- 16a; 17a- epoxid elkészítésével és ezt követő acetonitrilben végrehajtott ezüstfluoridos reakcióval állítunk elő) részletekben és keverés közben hozzáadunk 3 ml 70%-os fluorhidrogénsavhoz -15 C°-on, 15 perc leforgása alatt. A keveréket még két órát kevertetjük -15 - -20 C°-on, majd belekeverünk egy keveréket, amely 7 g káliumkarbonátból, 50 ml vízből és 50 g jégből áll. Leszivatjuk a kapott 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon 21-önantátot, vízzel mossuk, szárítjuk és éterből átkristályosítjuk, o.p. 2Ö2-204 C°. Kitermelés: 0,35 g (35%). 5. példa 1 g 9a-fluor- 11/3,21-dihidroxi- 16a,17a-epoxi-16/3-fluormetil- 1,4- pregnadién- 3,20-dion- 21-önantátot 5 ml ecetsavban szuszpendálunk és hozzáadunk 5 1 ml 30%-os brómhidrogénsavat (ecetsavban). 30 percig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, vízbe öntjük, leszivatjuk és a csapadékot kovasavgélen kromatografáljuk. A 9a-fluor- 16-fluormetilénprednizolon- 21-önantátot benzollal eluáljuk. op. 10 202-204 C° (éterből). Kitermelés: 0,42 g (42%) 6, példa (5 300 mg 2-bróm- 9a-fluor- 16-fluormetilénhidrokortizon- 21-önantátot (amelyet előállíthatunk a 9a-fluor-í6-fluormetilén- hidrokortizon -21-önantát és bróm reakciójával kloroform- ecetsav keverékben) feloldunk 3 ml dimetilformamidban és nitro-20 génáramban hozzáadunk 53 mg nátriumbromidot. Egy órát állni hagyjuk 25 C°-on, hozzáadunk 0,66 ml dimetilanilint és 2 órát hevítjük 135 C°-on. Lehűtjük a keveréket, cseppenként hígított sósavhoz adjuk, a kapott 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon-25 21-önantátot leszűrjük, mossuk, szárítjuk és éterből átkristályosítjuk, o.p.: 202- 204 C° Kitermelés: 0,31 g(60%). 7. példa A 10. példával analóg módon kapjuk a 2,4-dibróm-9a-fluor- 11/3,17a- dihidroxi- 16-fluormetilén•21-önantoiloxi- pregnán- 3,20-dion-ból (amit előállíthatunk a 9a-fluor - ll|3,17a-dihidroxi- 16-fluormetilén- 21- önantoiloxi- pregnán- 3,20-dion és bróm reakciójával kloroform/ecetsavban) nátriumbromid/ dimetilanilin/dimetilformamid-dal a 9a-fluor- 16 -fluormetilén- prednizolon- 21- önantátot, o.p.: 202-204 C° (éterből). Kitermelés: 48%. 8. példa 577 mg 2-bróm- 9a-fluor- 16-fluormetilén hidrokortizon-21-önantátot és 128 mg litiumkloridot 5 ml dimetilacetamidban nitrogénáramban 2 órát hevítünk 100 C°-on. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, lehűtjük, leszivatjuk, a nyersterméket kromatog-50 rafikusan tisztítjuk és így kapjuk a 9a-fluor-16-fluormetilén- prednizolon- 21-önantátot, o.p.: 202-204 C° (éterből.) Kitermelés: 0,34 (68%). 55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű 9a-fluor- 16-fluormetilénprednizolon- 21-önantát előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 a) a 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolont, illetve e vegyület kisszénatomszámú . 21-észterét önantsawal vagy e sav valamely reakcióképes származékával észterezzük, illetve átészterezzük, vagy b) a 9a-fluor- 11/3,21-dihidroxi- 16a,17a-epoxi-65 16/3-fluormetil- 1,4-pregnadién- 3,20- dión- 21-önantátot fluorhidrogénnel, sósavval vagy brómhidrogén-sawal kezeljük vízmentes oldószerben, vagy 3