165223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9alfa-fluor-16-fluormetilén- prednizolon- 21-önantát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. II. 11. (ME-1189) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság, 1969.11. 11.-P 19 06 586.2 Közzététel napja: 1974. II. 28. Megjelent: 1977. V. 16. 165223 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/34 Feltaláló: di. Irmscher Klaus oki. vegyész, dr. Cimbollek Gerhard oki. vegyész, dr. Kraft Hans-Günther orvos, dr. Harting Jürgen állatorvos, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merck-Anlagen-Ge Seilschaft mbH., Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 9a-fluor- 16-fluormetilén-prednizolon- 21-önantát előállítására Azt találtuk, hogy az i képletű 9a-fluor-16-fluormetilén- prednizolon -21-önantát - amelyet eddig még nem írtak le — 4,5-ször erősebb antiproliferativ hatással rendelkezik a Fluprednyliden-21-acetát ismert kereskedelmi készítménynél (egérfarok-kísérlet; a kísérleti metodikát illetően lásd: Arzneimittelforschung, 18. kötet. 19. oldal (1968). Az I képletű vegyület másrészt kisebb mértékű, a fenti tulajdonsággal összefüggő, nem-kívánatos mellékhatást mutat fel, mint az említett készítmény, így például az I képletű vegyület körülbelül 2,4-szer gyengébb glikoneogenetikus hatású és körülbelül 2,2-ször gyengébb mellékvesesúlyt-csökkentő hatással rendelkezik, mint a Fluprednyliden- 21-acetát (a kísérleti metodikát illetően lásd Arzneimittelforschung, 18. kötet, 15 oldal (1968). Az I képletű vegyület tehát különösképpen kiválóan alkalmazható topikus (lokális) gyógyszerként, így például bőrbetegségek (például psoriasis) kezelésére. A találmány tárgya eljárás az I képletű 9a-fluor-16-fluormetilén- prednizolon- 21-önantát előállítására, oly módon, hogy a) 9a- fluor- 16-fluórmetilén- prednizolont, illetve e vegyület kisszénatomszámú 21-észterét önantsawal vagy e sav valamely reakcióképes származékával észterezzük, illetve átészterezzük, vagy b) vízmentes oldószerben fluorhidrogénnel sósavval vagy brómhidrogénnel kezeljük a 9a-fluor-11/3,21- dihidroxi- 16a, 17a- epoxi- 16/3-fluormetil-1,4-pregnadién- 3,20-dion- 21-önantátot, vagy c) fluorhidrogénnel reagáltatjuk a 9(3,11/3,16a, 17 10 15 20 25 30 a-diepoxí- 16/3-fluormetil- 21- hidroxi- 1,4,-pregnadién- 3,20-dion- 21-önantátot, vagy d) valamely 2-halogén- 9a-fluor- 16-fluormetilén hidrokortizon- 21-önantátot, illetve valamely 2,4-dihalogén- 9a-fluor- l|3,17a-dihidro- 16-fluormetilén-21- önantoiloxi- pregnán- 3,20-diont (aholis a halogén klórt vagy brómot jelent) dehidro-halogénező szerekkel kezelünk. Amennyiben a 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon észterezéséhez észterező szerként a szabad önantsavat használjuk, úgy célszerűen inert szerves oldószerekben dolgozunk, például benzolban vagy toluolban, valamint adott esetben valamely savas katalizátor például p-toluolszulfonsav vagy bórtrifluorid jelenlétében. Előnyös ilyenkor a reakció közben keletkező vizet azeotróp desztilláció segítségével eltávolítani. Az észterezéshez célszerűen alkalmazhatjuk az önantsav valamely reakcióképes származékát is, így például önantsavkloridot, önantsavbromidot vagy önantsavanhidridet, előnyösen valamely bázis, például hígított nátronlúg, piridin vagy trietilamin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Azt is megtehetjük, hogy ezen túlmenőleg hozzáadunk valamely inert oldószert, például benzolt vagy toluolt. Az észterezés rendszerint végbemegy már szobahőmérsékleten is, de melegítéssel gyorsítható. Az észterezés reakció-hőmérséklettartománya 0—120 C°, előnyösen 20—80 C°. A reakció időtartama, a hőmérséklettől függően 1 óra és 7 nap között variálható. 165223