165214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzo [B] tiofén-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 165214 8 E kísérletekből következik, hogy a „legelőnyösebb vegyület" tízszer aktívabb a fenilbutazonnál, topikus, kenőcsös adagolás esetében. Ha azonos kísérleti körülmények között végeztük el a vizsgálatokat Bufexamac-kal (2-(4-butoxifenil)acethidroxámsav) úgy 5%-os koncentrációt alkalmazva, ez a vegyület gyakorlatilag inaktívnak bizonyult. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását összehasonlító vizsgálatok segítségével bizonyítottuk, mely abból állt, hogy a Janssen-féle metodikát (J. Pharm. Pharmacol. 16, 810-816 (1964) alkalmaztuk éhező patkányoknál a lokális, karragenin-indukált ödémának a visszaszorítására. A karragenint nőstény patkányok egy csoportjának a hátsó talp izorríhüvelyébe injektáltuk, egy órával azután, hogy a vizsgálandó vegyületet orálisan adagoltuk. Az így kezelt hátsó lábak méretét pletizmográffal megmértük, a karragenin adagolás előtt és 3 órával az után. A gyulladásgátló hatást a keletkező ödéma csökkenési százalékában adtuk meg, összehasonlítva a kontroll állatok megfelelő adatával, mely állatok ugyanazt a dózis karragenint kapták, gyulladástgátló szer nélkül. AD50 -nek azt a szükséges vegyület-mennyiséget vettük, amely biztosítja az ödéma 50%-os csökkenését. A következő vegyületek bizonyultak különösen hatékony gyulladástgátló szereknek; (5-klór- 3-metil-benzo [b]tién-2-il)- ecetsav („legelőnyösebb vegyület") (5-bróm- 3-metil-benzo [b] tién-2-il)- ecetsav (A vegyület) (5-klór- 3-metil- benzo[b]-tién- 2-il)- ecetsav-metilészter (B vegyület) (5-metoxi- 3-metil-benzo [b]tién-2-il)- ecetsav (C vegyület) (5-klór- 3-metil-benzo [b]- tién-2-il)- ecetsav-etilészter (D vegyület) (5 - ki ór - 3 -metil-benzo [b ]tién-2-il)-ecetsav-dimetilamino- etilé szter-hidroklorid (E vegyület) (5-klór-3-metil-benzo [b]tién-2-il)- ecetsav-dimetilamino-n-propilészter (F vegyület) (5-fluor-3-metil-benzo [b]tién-2-il)- ecetsav (G vegyület) E vegyületek, valamint az összehasonlítás célját szolgáló anyagok ADS0 értékeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze Vegyü let AD 50 mg/kg-ban „Legelőnyösebb vegyület" 23 A 22 B 24 C 25 D 27 E 50 F 50 G 80 Indometacin 4 Acetil-szalici ilsav 110 10 15 20 25 30 35 40 45 skálájuk és így nagyobb dózisokban és hosszabb ideig adagolhatok. Végül bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek lázcsillapító hatását patkányokon a Winter és Nuss-féle módszerrel (toxicology and Applied Pharmacology, 5_, 247-256 (1963). Ez az eljárás abból áll, hogy 0,5 mg/kg lipopoliszacharidot - Escherichia coli-ból előállítva -intraperitoneális úton adagolunk és így idézzük elő a magas lázat. Az injekció után 3 órával a vizsgálandó anyag egy dózisát adagoljuk intragasztrikus úton és a vizsgálandó anyag adagolását követő 4 óra múlva mérjük a magas láz csökkenését. A „legelőnyösebb vegyülettel" végezve a kísérletet, azt találtuk, hogy 20 mg/kg-nyi mennyiség 50%-kal csökkenti a magas lázat, összehasonlítva a kontroliállatokkal; míg 50 mg/kg fenilb utazón vagy acetil-szalicilsav volt szükséges ugyanilyen eredmény eléréséhez. Végül toxicitási vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti vegyületekkel. Patkányokon végzett vizsgálatok a következő LD50 -értékeket adták, a vizsgálandó vegyületeket intragasztrikus úton 7 napig adagolva. Vegyület LDR 0 mg/kg-ban „Legelőnyösebb vegyület" 120 A 120 B 170 G 500 50 A táblázat adatai szerint az Indometacin hatásosabb gyulladásgátló szer, mint a találmány szerinti vegyületek. A találmány szerinti vegyületek azonban kevésbbé toxikusak az indometacinnél, nagyobb a biztonsági 4 60-65 A „legelőnyösebb vegyületet" patkányoknak intraperitoneális úton adagolva az LDS0 -érték, 7 napos megfigyelési idő után 180 mg/kg volt. A „legelőnyösebb vegyület "-et egereknek intraperitoneális úton, illetve intragasztrikus úton adagolva, 85 mg/kg-os, illetve 300 mg/kg-os LD50-értékeket kapunk, 7 napos megfigyelési idő után. Ezeket az adatokat összehasonlítva az Indometacin LD50-értékeivel, azt patkányoknak intragasztrikus úton adva, aholis az eredmény 22,5 mg/kg, láthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mennyivel előnyösebbek. Ugyanilyen előnyös eredményt kapunk, ha az indometacint egereknek adjuk intragasztrikus úton, aholis az LD50 -érték 80 mg/kg, és intraperitoneális úton adagolva pedig 60 mg/kg. Gyógyászati célra a találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerkompozíció alakjában adagoljuk, amely részben legalább egy találmány szerinti vegyületből, mint hatóanyagból áll, összekeverve valamely, a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozóanyaggal. A hordozóanyag lehet valamely szilárd hígítóanyag vagy segédanyag, így például tejcukor, búzakeményítő, polivinilpirrolidon, karboximetil-keményítö- nátriumsó, talkum, kolloid kovasav, magnézium-sztearát, gelot 64 (sztearinsav- glicerinészter és polioxietilén-glikol keveréke), cetil-alkohol, sperma-ceti, palmitinsav-izopropilészter, trietanolamin, polietilénglikol 400, p-oxi-benzoesav-metilészter vagy -propilészter, desztillált víz. A kompozíciót a felhasználásnak megfelelő módon készítik el, vagyis hogy alkalmas legyen orális, rektális, topikus vagy parenterals felhasználásra. Klinikai célokra a készítményt egységnyi adagban, közvetlen felhasználásra alkalmas állapotban hozzák
