165210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán sorbeli 5alfa, 21-dibrom- 6béta- fluorszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1972. V. 27. (11—99) Lengyelországi elsőbbsége: 1971. V. 2í (P 148 440) Közzététel napja: 1974. II. 28. Megjelent: 1976. IX. 30. 165210 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/30 Feltalálók: SKIBINSKA Maria oki. vegyészmérnök, KSIEZNY Czeslawa Danuta oki. vegyész, Dr. JAWORSKA Romana vegyészmérnök, USZYCKA-HOROWA Teresa oki. vegyészmérnök, Varsó, Lengyelország Tulajdonos: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Varsó, Lengyelország Eljárás pregnánsorbeli 5a,21-dibróm-6jő-fluorszármazékok előállítására 1 A találmány pregnánsorbeli, I általános képletű 5a,21-dibróm-6^-fiuorszármazékok előállítására vonatkozik — ahol Rí hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, R2 hidroxil-csoport, hidrogénatom vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, vagy pedig Rí és R2 együtt izopropilidéndioxi-csoport, és Z hidrogénatom. A vegyületek újak, a kémiai szakirodalomból nem ismertek. Néhány közülük értékes közbenső terméket képezhet fontos gyulladáscsökkentő gyógyszercsoportnak, mint a kortikoidok 6«-fluorszármazékainak, így például a fluorcinolonacetonid, flumetazon és flurandrenolon előállítása során. Az új vegyületek alkalmazása az említett 6a-fluorszármazékok előállításánál két .reakciólépést feleslegessé tesz, valamint mellőzni lehet az olyan instabil termékeket, mint például a pregnán 5a,6/?,21-tribrómszármazékait. A találmány szerinti eljárásban valamely II általános képletű vegyület — ahol Rí, R2 és Z jelentése a fentiekkel megegyezik — egy halogénalkánban vagy rövid szénláncú alifás alkoholban oldva savas katalizátor jelenlétében brómmal reagáltatunk, a terméket elkülönítjük és adott esetben tisztítjuk. A brómozást elősegítő savas katalizátorként p-toluolszulfonsavat, száraz halogénhidrogént 10 15 20 25 30 vagy adott esetben annak ecetsavas oldatát alkalmazzuk. Halogénalkánként valamely rövid szénláncú alkán halogénszármazékát, így kloroformot vagy metilénkloridot, alifás alkoholként rövid szénláncú 1—3 szénatomos alifás alkoholt, előnyösen metanolt alkalmazunk. A reakciót 5 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A II általános képletű kiindulóanyagokat az irodalomban leírt eljárások szerint állíthatjuk elő [lásd például A. Browers, J. Am. Chem. Soc. 82, 4107 (1969)]. 1. példa 1,51 g (0,0035 mól) 5a-brom-Qß-ihior-3ß,17a-dihidroxi-pregnán-20-on-hoz 12 ml metilénkloridot, 10,5 ml metanolt és 0,28 ml brómoldatot adagolunk. A brómoldatot 0,206 ml (0,008 mól) brómnak 0,644 ml metilénkloridban való feloldásával készítjük. A brómozási reakció megindítása céljából 5 percig száraz hidrogénkloridot buborékoltatunk az elegyen keresztül, utána 1,2 ml metanolt, valamint az említett brómoldatból további 0,57 ml-t adagolunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 4 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot 165210