165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására

160197 19 20 j) la,2a-metilén-6-klór-17a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-onrl7-{^-fenil-propionát), olvadáspontja 212—213°. Infravörös spektrum (CHCI3): 1725, 165,0, 1605, 1588, 1157 cm-1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 464 tömegszámnál. k) la,2a-metilén-6-klór-17a-hidroxi-androszta-4,6-dién~3-on-ll7-benzoát (olaj). Infravörös spektrum (CHCI3): 1713, 1652, 1608, 15Ö9, 1:280, 1118 cm"1

. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,93, 1,20, 1,24, 3,47, 5,12, 6,18, 7,1—8,1 ppm. Tömegspektrum: molekulacsúcs 436 tömegszámnál. 1) la,2a-metilén-6-klór-17a-hidroxi-andros2.ta-4,6-dién-3-on-17-nikotinát (amorf szilárd anyag). Infravörös spektrum (CHCI3): 1720, 1650, 1609, 1595, 1125, 1115 cm-1

. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,94, 1,24, 5,1, 6,18, 6,28, 7,4, 8,3, 8,8t

9,2 ppm. Tömegspektrum: molekulacsúcs 437 tömegszámnál. m) 1 a,2a-metilén-6-klór-l 7a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-on-17-izonikotinát, olvadáspontja 182 —184°. Infravörös spektrum (CHC13

): 1722, 1650, 1608, 1590, 1562, 1122 cm-'. Tömegspoktrum: molekulacsúcs 437 tömegszámnál. 11. példa a) 500 mg l«,2a-metilén-6a,7 a-epoxi-17«-acetoxi-randroszt-4-én-3-on [a 3. példa a) lépése szerint készül], 500 mg foszforpentoxid és 10 ml kloroform keverékét hidrogénbromiddal telítjük. A reakciókeyeréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után vízzel, 1 mólos, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 70 mg la-brómmetil-6-bróm-17a-acetoxi-androszta-4,6-dién-3--ont (olaj) kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 1720, 1648, 1617, 1580, 1375, 1028 cm.-1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 498—502 tömegszámnál. b) 40 mg a) lépés szerint készült terméket 1 ml szim-kollidinben 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd metilizobutilketonnal hígítjuk, és 6n kénsavval, majd vízzel mossuk. A kapott oldatot bepároljuk, a száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, és kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. így 19 mg le,2a-metilén-6-bróm-l 7a-acetoxi-androszta-4,6-díén-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 1716, 1637, 1618, 1582, 1374, 1026 cm-1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 418<—420 tömegszámnál. 12. példa a) Egy rész hidrogénbromiddal «telített kloroformoMtatot 3 rész kloroformmal hígítunk. 200 5 ml oldathoz 5 g la,2a-metilén-6a,7 <*-epoxi-17a~ -acetoxi~androszt-4-én-3-ont adunk, és szobahőmérsékleten keverjük. 10 perc alatt a reakció lezajlik, mire az oldatot 50 ml 1 mólos vizes nát~ riumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mos-10 suk. Ezután az oldatot kis térfogatra bépáróljuk, és a terméket dietiléterrel kicsapjuk. A kristályos csapadékot szűréssel eltávolítjuk, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 5,4 g 223— 226° olvadáspontú l«^a-oietilén-6/S-bróm-7a-15 -hidroxi-d7a-acetoxi-androszt-4-én-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 3610, 1728, 1665, 1642, 1392, 1034 cm-1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 436—438 tömegszámnál. 20 b) 250 mg a) lépés szerint készült termék 2 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0,2 ml mezilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten való 5 órai állás után a reakciókeveréket vízbe öntjük, és metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivona-25 tot vízzel mossuk és bepároljuk. A száraz mararékot metilénkloridban oldjuk, és kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. így 121 mg 184—185° olvadáspontú la,2a-metilén-6/?-bróm-7a-meziloxi-l 7a-acetoxi-androszt-4-én-3-ont ka-30 punk. Infravörös spektrum (CHCI3): 1722, 1670, 1635, 1388, 1368, 1183, 1034 cm"1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 514—516 tömegszámnál. 35 c) 50 mg b) lépés szerint készült terméket 0,5 ml szim-kollidinben visszafolyatás közben forralunk. 15 perc múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és metilizobutilketonnal hígítjuk. Az oldatot 6n kénsavval és vízzel mos-40 suk, majd bepároljuk. A száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, és kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. így 17 mg olajszerű l«,2a-metilén-6-bróm-17a-acetoxi-androszta-4,6--dién-3-ont kapunk. Kromatogramja azonos a 45 11. b) példa szerinti termékével. A találmány körébe tartozik az egy vagy több I általános képletű vegyületet és farmakológiailag elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. 5° Ezek a készítmények a gyógyhatású anyagok beadására alkalmas bármely szokásos formában lehetnek. Előnyösek a perorális beadásra alkalmas készítmények, különösen a tabletták, beleértve késleltetett hatású tablettákat, pilulákat és 55 kapszulákat, valamint a parenterális beadásra vagy helyi alkalmazásra alkalmas készítmények A tabletták és pilulák a szokásos módon eg vagy több farmakológiailag elfogadható hígít^ szerrel vagy töltőanyaggal készíthetők, és csú^j 60 tatókat is tartalmazhatnak. A felszívódó anyu ból, például zselatinból készített kapszulák a tóanyagot egymagában vagy szilárd vagy folyj kony hígítószerrel keverve tartalmazhatják, folyékony készítmények a hatóanyagból vízzel 65 vagy perorális gyógyszerkészítményekhez álta-