165158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-/p-klór-benzoil/-2-metil-5-metoxi-indol-3-il/-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - gyulladásgátló
165158 szervetlen savakkal képezett sóit, különösen hidrokloridját alkalmazzuk. Ha az új (I) képletű vegyület benzilészterét c) változat szerint kívánjuk előállítani, akkor a kiindulási anyagként felhasználásra kerülő l-(p-klór-benzoil)-2- 5 metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat először célszerűen nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk át. Nátriumsó esetében a savat valamely rövidszénláncú alifás alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban oldjuk és az oldathoz egyenértékű mennyi- 10 ségű káliumhidroxid alkoholos oldatát adjuk. Az elegyet vákuumban, 20 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot ekvimolekuláris mennyiségű brómecetsav-benzilészter dimetil-formamidos oldatával több óra hosszat gyengén, 15 célszerűen 50 °C körüli hőmérsékleten melegítjük. Az (I) képletű vegyület benzilészterével különösen egyszerű és ezért előnyös előállítási módja esetében úgy járunk el, hogy az l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat dimetil-formamidban old- 20 juk, az oldathoz ekvivalens mennyiségű porított nátrium-karbonátot keverünk, majd ekvivalens mennyiségű bróm- vagy klórecetsav-benzilészter hozzáadásával melegítjük az elegyet. Az ezt követő hidrogénezést az a) eljárás-változatnál ismertetett 25 módon folytatjuk le. Áz"(I) képletű vegyület előállítási eljárásának egy további változata esetében (2-metil-5-metoxi-indol-3-il- acetoxi)-ecetsav-benzilésztert acilezünk, majd a kapott reakciótermékből lehasítjuk a benzilcsoportot. 30 Acilezőszerként a p-klór-benzoesav valamely szénsavmonoalkilészterrel képzett vegyes anhidridjét célszerű alkalmazni. A reakciót oly módon folytatjuk le, hogy a reagáló anyagokat, egyszerűen összekeverjük és az elegyet lassan 200 °C hőmérsékletre melegítjük a már 35 80 °C körül megkezdődő széndioxid-fejlődés befejeződéséig. Az anhidridet előnyösen feleslegben, előnyösen 1:2 és 1:3 közötti mólarányban alkalmazzuk. A reakció katalitikus mennyiségű szerves bázis jelenlétében folytatható le. Dyen szerves bázisként például 40 kinolin, piridin vagy különösen trietil-amin alkalmazható. A képződött |l-(p-klór-benzoii)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilészter hidrogénezését azután az a) eljárás-változatnál leírt módon folytatjuk le. 45 Az új (I) képletű vegyületnek az ismert hasonló vegyületekét lényegesen felülmúló erős hatása és egyidejűleg az új vegyület csekélyebb toxikussága olyan előny, amely teljesen egyedülálló az ilyen 50 típusú vegyületeknél. Számos további, az (I) képletű új vegyülethez és az ismert l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavhoz hasonló kémiai szerkezetű vegyületet vizsgáltunk meg gyulladásgátló hatásosság szempontjából. Valamennyi esetben kitűnt, 155 hogy ezek a további vegyületek még az ismert l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav hatásosságát sem érik el és így még kevésbé közelítik meg a találmány szerint előállított új (I) képletű vegyület kiváló hatásosságát. 60 Az említett összehasonlító kísérletek során a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő, R helyén az alább felsorolt különféle csoportokat tartalmazó vegyületeket vizsgáltuk meg: 65 R = -0-CH2 -CONH 2 = -NH-CH-COOH CH = -0-(CH2 ) 3 -COOH CH3 = -O-C-COOH CH3 = -O-ÓH-COOH C6 H S = -NH-CH2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 -OH = -0-(CH2 )io-COOH = -NH-C.H-COOH CH2 -COOH = -NH-S02 -CH 3 = -0-CH2 -COOCH 2 COOH = -0-CH2 -COOCH 3 = -0-CH2 -CH 2 -COOH = -O-CH-COOH £H-CH3 CH3 = -O-CH-COOH CH3 Az itt felsorolt valamennyi vegyület gyulladásgátló hatásosság szempontjából messze elmarad nemcsak a találmány szerint előállított új (I) képletű vegyülettől, hanem az ismert l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxiindol-3-il-ecetsavtól is. A felsoroltak közül legjobb hatású vegyületekkel is csupán az új (I) képletű vegyület hatásosságának körülbelül egytizedét tudtuk elérni, számos esetben azonban a hatásosság az (I) képletű vegyületének 1/100 részét sem érte le. A találmány szerint előállított új hatóanyagból önmagában ismert módon készíthetünk gyógyszerkészítményeket a szokásos gyógyszer-alakok, mint tabletta, drazsé, . pilula, kapszula, granulátum, végbélkúp, kenőcs, paszta, krém, oldat, szirup, emulzió, hintőpor stb. alakjában. Az ilyen készítmények elkészítésére a szokásos vivő- és segédanyagok, mint kötőanyagok, töltőanyagok, a tabletták szétesését elősegítő adalékok, simítószerek és hasonlók alkalmazhatók. Töltőanyagként többek között kukoricakeményítő, tejcukor, nátrium-klorid vagy keményítő alkalmazható. A tabletták szétesését elősegítő adalékként kukoricakeményítő, alginsav vagy alginátok jöhetnek tekintetbe. Kötőanyagként például zselatin, polivinil-pirrolidon, cukorszirup, keményítő vagy keményítőcsiriz használhatók. Simítószerként például talkum, keményítő vagy szilárd polietilén-glikolok alkalmasak. A tabletták összeragadását gátló adalékként kalcium- vagy magnézium-sztearát, sztearinsav vagy folyékony paraffinok jönnek tekintetbe. Végbélkúpok alapanyagaként kemény zsírok vagy trigliceridek használhatók. Tablettánként 15 mg hatóanyagot tartalmazó tablettázott készítményt az alábbi anyagok felhasználásával állítunk elő: 15 mg (I) képletű hatóanyag 65 mg tejcukor 60 mg kukoricakeményítő 5 mg polivinil-pirrolidon 4 mg talkum 4
