165157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-amino-3,5-diklór-fenil)- 5-terc-butil-oxazolidin és származékai előállítására

3 165157 4 F 5<4-amino-3,5-diklór-fenil>3-terc-butil-2-sztiriloxazolidin-hidroklorid és G 5-(4-amino-3,5-diklór-fenil>3-terc-butil-2-n-pentiloxazolidin-hidroklorid. A broncholitikus hatást altatott tengerimalacokon vizsgáltuk 20 Mg/kg intravénásán beadott acetilkolinnal kiváltott bronchospasmus esetén [Konzett-Rössler, Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940)]. Az acetilkolinnal kiváltott standard tünetnek a különböző nagyságú adagokkal elért átlagos csökkenéséből meghatároztuk grafikusan a vizsgált anyagoknak azt az intravénás adagját, amely a bronchospasmus 50%-os csökkenését eredményezi. A vizsgált anyagok akut toxicitását 10—10 db egérből álló csoportokon határoztuk meg. Az LDS

0 értékét, azaz azt az adagot, amelynek intravénás beadására az állatok 50%-a 7 napon belül elpusztult, Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exptl. Therapy 96,99 (1949)] grafikusan határoztuk meg. A vizsgálati eredményeket a következő táblázat szemlélteti: 10 15 20 ivas ED50

jug/kg Hatástartam LDS0

mg/kg J o i.V. percben i. V. A 6,4 > 120 30,0 B 5,5 > 120 39,8 C 7,2 > 120 -D 11,5 > 120 -E 5,4 > 120 35,9 F 26,0 > 120 -G 13,5 > 120 -25 30 35 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-oxazolidin 27,7 g (0,1 mól) l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolt 200 ml benzolban 10 g (0,13 mól) 40%-os formaldehid oldattal 5 óra hosszat vízleválasztóval visszafolyatás közben forralunk. Három óra múlva ismét hozzáadunk 3 g formaldehidoldatot. Végül a reakcióoldatot bepároljuk, és a maradékot petroléterből kristályosítjuk. A bázist (op. 63—65 C°) feloldjuk vízmentes etanolban, etanolos sósavval kissé megsavanyítjuk, majd éter hozzáadásával a cím szerinti vegyület hidrokloridját kikristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 183-184 C°. Kitermelés 40 45 50 2. példa 55 5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-metil-oxazolidin 18,0 g (0,065 mól) l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolt 100 ml benzolban 4 g (0,09 mól) acetaldehiddel 30 óra hosszat vízleválasztóval 60 visszafolyatás közben forralunk. Nyolc és 24 óra múlva hozzáadunk 4—4 g acetaldehidet. Végül az oldatot bepároljuk, és a maradékot vízmentes etanolban feloldjuk, etanolos sósavval kissé megsavanyítjuk, és a hidroklorid kristályosodásának megindulásáig 65 étert adunk hozzá. Olvadáspontja bomlás közben 178-178,5 C°. Kitermelés: 73%. 3. példa 5 -(4-Amino -3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-fenil-oxazolidin 10, 6 g (0,1 mól) benzaldehidet és 18,0 g (0,065 mó 1) 1 -(4-ainino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilaminoetanolt 100 ml benzolban 30 óra hosszat vízleválasztóval visszafolyatás közben fonalunk. Ezután a reakcióoldatot kissé bepároljuk, és egy ideig 5 C°-on állni hagyjuk, miközben kevés kiindulási vegyület kikristályosodik. A csapadékot leszívatjuk, a szüredéket bepároljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. A cím szerinti vegyület két diasztereomer-pár keverékeként kikristályosodik. Olvadáspontja 92-123 C°. Kitermelés: 25%. 4. példa 5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-etil-oxazolidin Készül az 1. példával analóg módon l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolból és propionaldehidből. A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben: 176-177,5 C°. Kitermelés 47,5%. 5. példa 5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-propil-oxazolidin Készül az 1. példával analóg módon l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolból és butiraldelidből. A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben 174-175,5 C°. Kitermelés: 57%. 6. példa 5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-izopropiloxazolidin Készül az 1. példával analóg módon l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolból és izobutiraldehidből. A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben 163-166 C°. Kitermelés: 34%. 7. példa 5 -(4-Amino -3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-n-pentiloxazolidin Készül az 1. példával analóg módon l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolból és kapronaldehidből. A hidroklorid olvadáspontja 154—155 C°. Kitermelés: 17%. 8. példa 5<4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2-piridil-(4)oxazolidin Készül a 3. példával analóg módon l-(4-amirio-3,5-diMór-fenil)-2-terc-butilamino-etanolból és piridin-4-aldehidből. Olvadáspontja 136-140 Cö

. Kitermelés: 30%. 9. példa 5 -(4-Amino -3,5-diklór-fenil)-3-terc-butil-2<2-klórfenil)-oxazolidin Készül az 1. példával analóg módon l-(4-amino 3,5-diklórfenil)-2-terc-butilamino-etanolból és 2-klór-benzaldehidből. A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben 178-179,5 C°. Kitermelés: 16%. 2