165149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165149 1 50 térfogatrész vízben szuszpendálunk 2,3 súlyrész 7-izo-borniloxikarbonilamino-cefalosporánsavat és o,37 súlyrész 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazolt. Az így kapott szuszpenzió pH értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,5-re beállítjuk, majd a szuszpenziót 50 5 C°-on 3 órán át melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, a szárazra párolt anyaghoz 20 térfogatrész trifluórecetsavat és 1 térfogatrész anizolt adunk. Az így kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet újból szárazra 10 pároljuk. Az így kapott nyers terméket 20 térfogatrész éterrel mossuk, majd megszárítjuk, és így sárga por formájában 0,9 súlyrész terméket kapunk. Infravörös spektrum (KBr, cm"1

): 1765 (0-laktám), 1610(-COCT). 15 2. példa 7-amino-3-(2-merkapto-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó 50 térfogatrész vízben szuszpendálunk 2,7 súlyrész 20 7-amino-cefalosporánsavat és 3,0 súlyrész 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazolt. A kapott szuszpenzió pH értékét 1 ni nátriumhidroxiddal 6,8-ra állítjuk be, majd a szuszpenziót keverés mellett 8 órán át 40 C°-on melegítjük. Ezután lehűtjük, majd pH értékét 1 25 n sósavval 3-ra állítjuk be. A képződött csapadékot leszűrjük, és a nyers kristályokat 30 térfogatrész vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH értékét ezután 1 n nátriumhidroxiddal 7-re beállítjuk, majd gyorshűtő szárítás útján 2,6 súlyrész terméket kapunk 30 vörösesbarna por formájában. A termék infravörös és magmágneses rezonanciaspektruma megegyezik az 1. példa b) pontjában leírt módon előállított termék megfelelő spektrumával. 3. példa 2,5-bisz(7-amino-4-karboxi-cef-3-em-3-il-metiltio)-1,3,4-tiadiazol-dinátriumsó 50 térfogatrész vízben 4,0 súlyrész 7-amino-3-(2-merkapto-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4- 40 Karbonsav-dinátriumsót és 3,0 súlyrész 7-amino-cefalosporánsav-nátriumsót oldunk. Az oldat pH értékét 1 n sósavval 6,7-re állítjuk be, majd az oldatot 40 C°-on 8 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, és pH értékét 1 n sósavval 3-ra beállítjuk. A kiváó 45 csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot ezután 50 térfogatrész vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH értékét 1 n nátriumhidroxiddal 7-re beállítjuk. Ezt követően gyorshűtő szárítással 6,1 súlyrész por alakú terméket kapunk. 50 Magmágneses rezonancia-spektrum (D2

0, ppm): 3,58 (d,4H), 4,20 (d,4H), 4,98 (d2H). Infravörös spektrum (KBr, cm"1

): 1750 (0-laktám), 1605(-CO(r). 55 4. példa 2,5-bisz[7-(2-tienilacetamido)-4-karboxi-cef-3-em-3-il-metiltio]-l,3,4-tiadiazol-dinátriumsó 10 térfogatrész vízben szuszpendálunk 0,95. súlyrész 2,5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt. A szuszpenzió- 60 8 hoz 1 n nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, míg a szuszpendált anyag fel nem oldódik, majd 5,0 súlyrész 7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsavat és 40 térfogatrész vizet adunk az oldathoz. A kapott elegyet 6 órán át 60 C°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegy pH értékét 1 n sósavval 2-re állítjuk be, amikor is csapadék válik ki. A csapadékot kis mennyiségű vízzel szuszpendáljuk, majd 1 n nátriumhidroxiddal a szuszpenzió pH értékét 7-re beállítjuk, és gyorshűtő szárításnak vetjük alá. Ily módon 5,0 súlyrész terméket kapunk halványsárga por formájában. Infravörös spektrum (KBr, cm'1

): 1755 (/3-laktám), 1670(-CONH-), 1610(-CO(T) 5. példa 2,5-bisz[-(Of-karboxifenilacetamido)-4-karboxi-cef-3-em-3-il-metiltiol-l,3,4-tiadiazol-tetranátriumsó 30 térfogatrész vízhez 0,75 súlyrész 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazolt és 1 n nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az így kapott oldathoz 4,8 súlyrész 7 -(a -karboxifenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót és 20 térfogatrész dimetil-formamidot adunk. A kapott reakcióelegyet 50. C°-on három órán át keverjük, majd a reakcióelegy pH értékét 1 n sósavval 2-re beállítjuk. Ekkor csapadék válik le, melyet szűréssel elkülönítünk. A csapadékot ezután kis mennyiségű vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH értékét 1 n nátriumhidroxiddal 7-re beállítjuk, és végül a szuszpenziót gyorshűtő szárításnak vetjük alá. így 2,5 súlyrész terméket kapunk halványsárga por formájában. Infravörös spektrum (KBr cm'1

): 1750 (j3-laktám), 1670(-CONH-), 1600 (-COO> 6. példa a) 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-merkapto-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó 30 térfogatrész vízben szuszpendálunk 4,2 súlyrész 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsavat és 3,0 súlyrész 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadíazolt. Az így kapott szuszpenzió pH értékét 1 n nátriumhidroxiddal 6,5-re beállítjuk, és a szuszpenziót 50 C°-on további 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH értékét 1 n sósavval l-re állítjuk be, amikor is a képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott kristályokat 30 térfogatrész vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH értékét 1 n nátriumhidroxiddal 6,5-re beállítjuk, majd szárazra pároljuk. így 4,6 súlyrész terméket kapunk szürkésfehér por formájában. Magmágneses rezonanciaspektrum (D2

0, ppm): 3,5 (d,2H), 3,9 (S,2H), 4,0 (S, 1H), 4,35 (S,1H), 5,15 (d,lH), 5,65 (d,lH), 7,1 (d, 2H), 7,45 (t, 1H). Infravörös spektrum (KBr, cm"1

): 1760 (ö-íaktám), ,1760 (-CONH-), 1600 (-COO"). b) 2-[7-(2-tienilacetamido)-4-karboxi-cef-3-em-3-ilmetütio]-5-[7'-(ctkarboxifenilacetamido)-4'-karboxicef-3'-em-3'-il-metiltio]-l,3,4-tiadiazol-trinátriumsó 20 térfogatrész vízben feloldunk 1,1 súlyrész, a 7. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyületet 4