165147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán-21-sav-származékok előállítására
165147 15 sav-metilészterhez szobahőmérsékleten 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. 20 óra elteltével a reakciókeveréket 200 ml vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal ismételten extraháljuk. A vizes fázist ezután 10 ml 1 n kénsawal megsavanyítjuk, és metilénklorid- 5 dal ismételten extraháljuk. A metilénkloridot nátriumszulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etilacetáttal eldörzsöljük. Hosszabb állás után a kivált kristályokat leszívatjuk. 225 mg 6a-fluor-llj3,20aFdihidroxi-3-oxo-16a-metil- IQ 1,4- pregnadién-2l-savat kapunk, op.: 252,3 C° (bomlás közben), [a]" = +15,8° (kloroformban). 35. példa 4,1 g 6a-fluor-llj3,20/3F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil- 15 l,4-pregnadién-21-sav-metilésztert 100 ml metilalkoholban oldunk, és szobahőmérsékleten 5 ml n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket a 34. példában leírt módon dolgozzuk fel. 3,10 g 6a-fluor-ll|3, 20|3F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4- 20 pregnadién-2 l-savat kapunk nyúlós olaj alakjában, [a]« = + 23° (dioxánban). 36. példa 2,15 g 6a-fluor-ll|3,20|3F-dihidroxi-3-oxo-16a-me- 25 til-1,4-pregnadién-2l-savat 100 ml acetonban oldunk és szobahőmérsékleten 1 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. 5 napos reakcióidő elteltével 2 liter nátriumklorid-tartalmú vízzel kicsapjuk, és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot metilénkloridban fel- 30 vesszük, és az oldatot telített nátrim-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. 7-10%-os aceton-hexánnal 960 mgőa-fluor- 35 11 j3-hidroxi-20j3F,21-izopropiléndioxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,21-diont eluálunk. Aceton-hexánból átkristályosítva 412 mg kristályt kapunk, amely bomlás közben 276,5 C°-on olvad, [a]« = +7,8° (kloroformban). 4Q 37. példa 490 mg 6a-fluor-ll(3,20o!F-dihidroxi-3-oxo-16ametil-1,4-pregnadién-2l-savat 10 ml acetonban oldunk, majd szobahőmérsékleten 2 csepp 70%-os 45 perklórsavat adunk hozzá. 22 óra elteltével a reakciókeveréket a 36. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kromatografált termék átkristályosítása után 152 mg 6a-fluor-ll|3-hidroxi-20aF. 21-izopropiléndioxi-1 6a-metil-l,4-pregnadién-3,21-diont kapunk, op.: 50 192,1 C° (bomlásközben), [a]2 / = +14° (kloroformban). 38. példa 15,1 g 9a-fluor-ll/3,20aF-dihidroxi-3-oxo-16a- 55 metil-l,4-pregnadién-21-savból és 9a-fluor-ll/3,20|3F-dihidroxi-3-oxo-16 ö-metil-1,4-pregnadién-21 -savból álló keveréket 250 ml acetonban oldunk, és szobahőmérsékleten 1 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. A reakciókeveréket 5 nap elteltével a 36. példában leírt 60 16 módon dolgozzuk fel. A 12,1 g nyersterméket 750 g kovasavgélen kromatografáljuk. 6—8%-os acetonmetilénkloriddal eluálva 1,74 g 9a-fluor-110-hidroxi-20j3p ,21 -izopropilidéndioxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,21-diont kapunk, amely acetonhexánból átkristályosítva 276,3 C°-on olvad, [a]2 , 5 .= +6,4° (kloroformban.) 8-10%-os aceton-metilénkloriddal eluálva 9,3 g 20ap- és 2O0F-vegyület keverékét kapjuk. 11-13%-os aceton-metilénkloriddal eluálva 1,3 g 9 a -fluor- 11 j3-hidroxi-20oF, 21 -izopropüidéndioxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,21-diont kapunk, amely aceton-hexánból átkristályosítva bomlás közben 257,0 C°-on olvad, [a]2 / = +29° (kloroformban). 39. példa 900 mg 9a-fluor-ll/3,20aF -dihidroxi-3-oxo-16ametil-l,4-pregnadién-21-sav-metilésztert 10 ml piridinben oldunk, és 2 ml vajsavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 napos állás után a 22. példában leírt módon dolgozzuk fel, és a nyerstermék egyszeri krsitályosításával tisztítjuk. 588 mg 9a-fluor- 11 ß-hidroxi- 20ap-butiriloxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metilésztert kapunk, op.: 187,4 C°, [a]25 = +54° (kloroformban). 40. példa 400 mg 9a-fluor-ll|3,20/3F-dihidroxi-3-oxo-16ametil-l,4-pregnadién-21 -sav-metilésztert 10 ml piridinben oldunk, majd 2 ml vajsavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd a 22. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyerstermék egyszeri átkristályosításával 378 mg 9a-fluor-ll(3-hidroxi-2O0F-butiriloxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metilésztert kapunk, op.: 182,9 & [a]^ = +36° (kloroformban). 41. példa A 2. példában megadott körülmények mellett 20,0 g 6a-fluor-11/3,21 -dihidroxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-diont reagáltatunk, így 15,3 g 6a-fluor-l l/3,20aF -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav-butilészter és 6a-fluor-l l|3,20|3F -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-4-pregnén-21-sav-butüészter keverékét és 300 mg 6afluor-llj3,20aF-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-4-pregnén-21-sav-butilésztert, op.: 94 C° (metilénklorid-diizopropiléterből kristályosítva), [a]25 = +54° (kloroformban), valamint 2,8 g 6a-fluor-llj3,20|3F -dihidroxi-3-oxo-16ö-metil-4-pregnén-21 -sav-butilésztert, op.: 139 C° (aceton-hexánból), [a]2 , 5 = +65° (kloroformban) kapunk. 42. példa Az 1. példában megadott körülmények mellett 7,0 g ll|3,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionból 5,8 g 1 ljS^Qap-dihidroxi-S-oxo-lóa-metill,4-pregnadién-21-sav-butilészter és 1 lß,20ß F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butilészter keverékét kapjuk, továbbá az alábbi mennyiségű tiszta vegyületeket: 230 mg llj3,20aF-dihidroxi-3-oxo-8
