165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására

165127 17 14. példa 4-(3 -Hidroxi 5-izopropil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-1 '-il)-p-fluorbutirofenon 5 - Izopropil-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-3-olt (diasztereoizomer keverék) az 1. példa A) pontjával vagy a 2. példa A) pontjával analóg módon reagáltatunk, és a cím szerinti vegyületet átalakítjuk hidrogénfumarátjává. Olvadáspontja 167—174°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 4-Izopropil-benzálmalonsav-etilészter, készül az 1. példa a) pontjával analóg módon (fp.n 4 = 152— 154°); b) 3-cián-3-(4-izopropilfenil)-propionsavetilészter, készül az 1. példa b) pontjával analóg módon (fp.?;

i =146-149°); c) 3-cián-3-(4-izopropilfenil)-glutársavdietilészter, készül az 1. példa c) pontjával analóg módon (fp.0

,2-o

c

4 = 166-190°); d) 3-(4-izopropilfenil)-5-oxo-3 -pirrolidinilecetsav-etilészter, készül az 1. példa d) pontjával analóg módon. A vegyületet nyersen tovább feldolgozzuk. e) 3-(4 -izopropilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav, készül a 2. példa e) pontjával analóg módon (op. 175-178°); f) 5-izopropü-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-3,5'-dion, készül az 1. példa f) pontjával analóg módon (op. 165—167°); g) 5-izopropil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol, készül az 1. példa g) pontjával analóg módon. Sárga olajat kapunk, amelyet közvetlenül tovább feldolgozunk. 15. példa 4-(3 - Hidroxi-5,7-dimetil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-1 '-il)-p-fluorbutirofenon 5,7-Dimetil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt az 1. példa A) pontjával vagy a 2. példa A) pontjával analóg módon reagáltatunk, és a cím szerinti vegyületet átalakítjuk hidrogénfumarátjává. Olvadáspontja 164-167°. A cím szerinti vegyület így kapott diasztereoizomer keveréke kovasavgélen kromatografálva eluálószerként benzol és etanol elegyének alkalmazásával szétválasztható az 1RS,3RS- és lRS,3SR-izomerekre. A két izomer hidrogénfumarátjának olvadáspontja 128-130, illetve 166-167°. A kiindulási vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) 2,4-dimetil-benzálmalonsav-etüészter, készül az 1. példa a) pontjával analóg módon (fp.o 15 = 138-141°); b) 3-cián-3-(2,4-dimetilfenil)-propionsavetilészter, készül az 1. példa b) pontjával analóg módon (fp. 0,25-0,35 = 140-145°); c) 3-cián-3-(2,4-dimetilfenil)-glutársavdietilészter, készül az 1. példa c) pontjával analóg módon (fp. 0)

i

5 = 180-190°); d) 3-(2,4-dimetilfenil)-5-oxo-3 -pirrolidinilecetsavetilészter, készül az 1. példa d) pontjával analóg módon. Nyersen tovább feldolgozzuk. 18 e) 3-(2,4-Dimetüfenil)-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav, készül a 2. példa e) pontjával analóg módon (op. 225-230°); í) 5,7-dimetil-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-3,5'-5 dión, készül az 1. példa f) pontjával analóg módon (op. 208-210°); g) 5,7-dimetil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol, készül az 1. példa g) pontjával analóg módon. Sárga olajat kapunk, amelyet közvetlenül tovább feldolgozunk. 10 Hosszabb állás után a vegyület kikristályosodik. Olvadáspontja 140-145°. 16. példa lRS,3RS-p Fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-l ,3'-15 pirrolidin]-l '-il)-butirofenon 1RS, 3RS-Spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt az 1. példa A) pontjában vagy az 1. példa B) pontjában leírt eljárással reagáltatunk. A cím szerinti nyers vegyülethez etanolos sósavat adunk, majd kevés éter 20 hozzáadására a cím szerinti vegyület hidrokloridja kikristályosodik. Olvadáspontja 210-211°. A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) Spiro [indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-diont a 3. példa 25 g) pontjával analóg módon nátriumbórhidriddel redukálunk. A kapott 3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-5' -on diasztereoizomer keverék (op. 120—130°) körülbelül 50% lRS,3RS-izomert és körülbelül 50% lRS,3SR-izomert tartalmaz. 30 g nyers keveréket 3 30 ízben 100-100 ml kloroformmal forrásponton extrahálunk. Extrakciós maradékként lRS,3RS-3-hidroxispiro[indán-l,3'-pirrolidin]-5'-ont kapunk (op. 150-152°), amelyet a 3. példa h) pontjával analóg módon lítiumalumíniumhidriddel redukálunk. 35 A kloroformos oldatból éter hozzáadására az 1 RS,3SR-3-hidroxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin] - 5' - on kikristályosodik. Olvadáspontja 120-123°. 17. példa 40 lRS,3SR-p-Fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-l,3'pirrolidin]-1 '-il)-butirofenon 1RS,3SR - Spiro [indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt az 1. példa A) vagy B) pontjával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület hidrogénfumarátjának 45 olvadáspontja 183° (etanol és éter elegyéből). A kiindulási vegyületet a 16. példa a) pontjában kapott lRS,-3SR-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-5'-onból a 3. példa h) pontjával analóg módon redukálva állíthatjuk elő. 50 18. példa 4-(3-Acetoxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-1 '-il)-p-fluorbutirofenon 7,5 g p-fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirroli-55 din]-r-il)-butirofenont 15 ml piridinnel és 15 ml ecetsavanhidriddel 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a keveréket jégre öntjük, 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3 ízben 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, 60 nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos 9