165112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-piperonil-N'-(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)- piperazin cisz-transz izomerjei és sói előállítására

165112 hőmérsékleten kis fölöslegben vett 37%-os vizes sósavoldatot adunk. A kivált hidroklorid-sót szűrjük, acetonnal és abszolút etanollal mossuk. A cisz-C2

-C

3

,

transz-C6

-C

7 izomer és a transz-C2

-C

3

,

transz-C6

-C

7

izomer keverékét kapjuk. A vegyület 15 g-ját 160 X 9,5 cm méretű, 3 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1:3 arányú benzol-etilacetát elegyet használunk. A két izomer teljes mértékben elválik egymástól. Az oszlopról elsőként a tiszta cisz-C2

-C

3

, transz-C6

-C

7

izomert oldjuk le. A termék vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 1:3 arányú benzol-atilacetát elegy) egyetlen folt jelenik meg. A termék Chromosorb G AW-DMCS 80-100 szalag felhasználásával (hossz: 6 m, belső sáv szélessége: 1,6 mm) felvett gázkromatogramjában egyetlen csúcs jelenik meg 0 V17—5% értéknél. 8. példa N1

-Piperonil-N

4

<3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin (transz-C2

-C

3

, transz-C

6

-C

7

izomer) A 7. példában ismertetett kromatográfiás elválasztás során a tiszta cisz-C2

-C

3

transz-C

6

-C

7

izomer után kevés izomerelegy hagyja el az oszlopot, majd megkezdődik a transz-C2

-C

3

,

transz-C6

-C

7

izomer leoldódása. A termék vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 1:3 arányú benzol-etilacetát elegy) egyetlen folt, gázkromatogramjában egyetlen csúcs jelenik meg. összetétel: N1

-piperonil-N

4

(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin 50g 5 kolloid kovasav 150 g keményítő 150g laktóz 40g talkum 8 g magnéziumsztearát 2 g 10 A hatóanyagot etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot megfelelő keverőberendezésben a kolloid kovasawal keverjük össze. A keveréket vákuumban 40 C°-on szárítjuk. A száraz keverékhez hozzáadjuk a 15 keményítőt, a laktózt, és a lubrikáns felét, majd az anyagot alapos keverés után rögökké préseljük, és a rögöket granuláljuk. A kapott granulátumhoz hozzár keverjük a lubrikáns maradékát, majd a keverékét 400 mg súlyú, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó 20 tablettákká préseljük. 12. példa Gyomornedvnek ellenálló tabletták előállítása Ali. példa szerint előállított tabletták felületét 25 cellulózacetoftalát filmmel vonjuk be. 13. példa 1000 db, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin-kapszula előállítása 30 9. példa N1

- Kperonil-N

4

-(3,7,ll-trimétil-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin (cisz-C2

-C

3

,

cisz-C6

-C

7

izomer) 35

, A 7. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 0,45 mól cisz-nerolidolból indulunk ki. (A kereskedelemben kapható cisz-transz nerolidol izomerelegyet 50% ezüstnitráttal átitatott szilikagél-oszlopon 70:30 arányú benzol-etilacetát 40 eleggyel eluáljuk, és a cisz-izomert elkülönítjük.) A kapott bázis cisz-C2

-C

3

, cisz-C

6

-C

7

és transz-C2

C

3

cisz-C

6

-C

7

izomerekelegye. Az izomerelegyet a 7. példában leírt módon 45 kromatografáljuk. Az oszlopról elsőként a tiszta cisz-C2

-C

3

,

cisz-C6

-C

7

izomert oldjuk

le. A vékonyrétegkromatográfiás és gázkromatográfiás elemzés igazolja a termék tisztaságát. 50 10. példa N1

-Piperonil-N

4

-(3,7,1

l-trimetü-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin (transz-C2

-C

3

, cisz-C

6

-C

7

izomer) A 9. példában ismertetett kromatográfiás elválasztás során a tiszta cisz-C2

-C

3

,

cisz-C6

-C

7

izomer után 55 kevés izomerelegy hagyja el az oszlopot, majd megkezdődik a transz-C2

-C

3

cisz-C

6

-C

7

izomer leoldódása. A termék vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 1:3 arányú benzol-etilacetát elegy) egyetlen folt, gázkromatogramjában egyet- 60 len csúcs jelenik meg. 11. példa 1000 db, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása 65 Összetétel: N1

-piperonil-N

4

(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin növényolaj 50 g 70 g A hatóanyag és a növényolaj homogén keverékét a szokásos módon lágy zselatin-kapszulákká alakítjuk. 1000 db, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát kapunk. 14. példa Gyomornedvnek ellenálló lágy zselatin-kapszulák előállítása A 13. példa szerint előállított kapszulákat formaiinnal kezeljük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás N1

-piperonil-N

4

<3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására tiszta transz-C2

-C

3

, transz-C6

-C

7

izomer, tiszta cisz-C

2

-C

3

, transz-C

6

-C

7 izomer, a fenti két izomer elegye, tiszta cisz-C2

-C

3

, cisz-C6

-C

7

izomer, tiszta transz-C

2

-C

3

, cisz-C

6

-C

7 izomer, a két utóbbi izomer elegye, vagy mind a négy geometriai izomert tartalmazó elegy formájában, azzá jellemezve, hogy a) valamely A-Hal általános képletű izoprenoidhalogenidet - ahol A (a) képletű csoportot és Hal halogénatomot jelent - valamely (II) általános képletű monoszubsztituált piperazin-vegyülettel — ahol R (b) képletű csoportot jelent - reagáltatjuk; vagy b) valamely A-Hal általános képletű izoprenoid-4