165090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-hidrazino-béta -fenil- propionsav-származékok előállítására
11 165090 12 olajban készített nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd a nátriumhidridet 6 ml dimetilszulfoxidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 1,05 g (4 mmól) L-a-acetamido-a-(3,4-dimetoxi-benzil)-propionitril 10 ml dimetilszulfoxidban készített oldatát adjuk, majd a gázfejlődés megszűnte (15 perc) után 2 perc alatt 4,5 mmól klóramin 12 ml száraz éterben készült oldatát adagoljuk az elegyhez. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, néhány csepp ecetsavat adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott szirupot vízzel és kloroformmal kezeljük, a szerves fázist megszárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a párlási maradékot etilacetátból és éterből átkristályosítjuk. A termék - az NMR spektrum szerint — a reakciótermék és a kiindulási anyag 6:4 arányú keveréke. A keveréket 30 g „szilikagél H" adszorbensen kromatografálva (eluálószer: 3% metanolt tartalmazó kloroform) 570 mg (52%) L-a-N1-acetil-hidrazino-o-a(3,4-dimetoxi-benzil)-propionitrilt és 320 mg kiindulási anyagot kapunk. Ez a mennyiség 52% közvetlen hozamnak, a felhasznált kiindulási anyagra vonatkoztatva pedig 80%-os hozamnak felel meg. A termék egy részét metanolból átkristályosítva 121—123 C° olvadáspontú anyagot kapunk. Elemzés a Ci4H19 N 3 03 képletre vonatkoztatva: számított: C: 60,63%; H: 6,91%; N: 15,15%; talált: C: 60,82%; H:7,10%; N: 15,21%. B) L-ar(3,4-dihidroxi-benzil)-arhidrazino-propionsav előállítása L-a-N1 -acetil-hidrazino-ct(3,4-dimetoxi-benzilj-propionitril hidrolízisével Az előző lépésben előállított anyag 150 mg-jának 2,5 ml tömény sósavban készített oldatát lezárt csőben 1-1,5 órán keresztül 120 C°-on tartjuk. Az elegyet a szokásos módon feldolgozva 50 mg fenti hidrazin-savat kapunk, op.: 208 C° (bomlás közben). (a ) 2 D s .-= -17,3° (c = 2, metanol). 7. példa A) L -a-1 -(metoxiacetil-hidrazoJ-a-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil-propionitril előállítása 92,3 g (0,435 mól) DL-a-hidrazino-a-vanillil-propionitril 2 liter dioxánban és 0,5 liter tetrahidrofuránban készített elegyébe párhuzamosan beadagolunk 100 g (0,430 mól) 1-mentoxiacetil-kloridot és 58 ml (0,415 mól) trietilamint. Az adagolás után az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált sókat és az oldószert eltávolítjuk. A maradékként kapott olajos elegyet etilacetátból és hexánból kristályosítjuk, s így 66 g terméket kapunk. A termék nagyrészt Ll-diasztereomérből áll. A kristályos terméket háromszor átkristályosítjuk etilacetát-hexán elegyből, s így 12 g tiszta L-a-(lmentoxiacetil-hidrazo)-a-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)propionitrilt kapunk; op.: 126—126,5 C°. Elemzés a C23H35N3O4 képletre vonatkoztatva: számított: C: 66,16%; H:8,45%; N: 10,06%; talált: C: 66,21%; H: 8,68%; N: 10,23%. B) L-a-(3,4-dihidroxi-benzil}-ofhidrazino-propionsav előállítása L-otr(l-metoxiacetü-hidrazo)-a-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)-propionitril hidrolízisével 25 ml metanol és 30 ml tömény sósav elegyét 0—10 C°-on sósavgázzal telítjük. Az elegyhez 0 C°-on keverés közben 3,0 g (0,0072 mól) L-a-(l-metoxiacetil-hidrazo)- a-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)-propionitrilt adunk, és az elegyet keverés közben 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ekkor az 5 oldatot szárazra pároljuk, és a párlási maradékot 45 ml tömény sósav és 5 ml ecetsav elegyében oldjuk. Az oldatot lezárt csőben 120 percen keresztül 90 C°-on melegítjük, majd a sötétszínű oldatot szárazra pároljuk. A párlási maradékból a terméket 25 ml etanollal 10 oldjuk ki. Az oldathoz 5 ml benzolt adunk, és a pH-t dietilaminnal 6,5 értékre állítjuk. A kivált nyers hidrazinosavat (1,1 g = 56%) csontszénnel kezeljük, szűrjük és 5 mg Versene R -t (etiléndiamin-tetraecetsav tetra-Na-sója) tartalmazó 50 ml forró vízből 15 átkristályosítjuk. A kapott L-a-(3,4-dihidroxi-benzil)a -hidrazino-propionsav 208 C°-on olvad bomlás közben, (a)" = -17,3° (c = 2, metanol). 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű L-a-hidrazino-/3-fenil-propionsav-származékok előállítására — ahol Rí és R2 jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszén-25 láncú alkoxicsoport, R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (I) általános képletű a-hidrazino-ß-fenil-propionsav-származék — ahol ^, R2, R 4 jelentése 30 a fenti — racemátját vagy a D,L-izomerek a racémtól eltérő összetételű keverékét rezolváljuk, előnyösen szakaszos kristályosítás alkalmazásával; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyület — ahol Rí, R2, R4 jelentése a fenti — L-módosulatát 35 halogénezőszerrel és egy bázissal reagáltatjuk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rt és R 2 hidroxilcsoportot jelent, és R 4 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyület módosulatát — ahol R3 és R 6 hidroxil- vagy 40 rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, R4 jelentése a fenti, R8 karboxil- vagy nitrilcsoportot jelent, míg R 7 -NH-NH2 vagy -NH-NHX képletű csoportot jelent, ahol X 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben fenoxi-szubsztituenst hordoz, és a 45 fenoxi-szubsztituens gyűrűjéhez adott esetben legalább egy, előnyösen két 1—4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik — hidrolizálunk, előnyösen valamely savat alkalmazva reakcióközegként, illetve katalizátorként. (Elsőbbség: 1970. december 17.) 50 2. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás íbganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1} R 2 , R4 jelentése az 1. igénypontban megadott —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület — ahol R,, 55 R2 , R 4 és R 5 jelentése az 1. igénypontban megadott — L-módosulatát halogénezőszerrel és egy bázissal, előnyösen valamely alkálihidroxiddal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1969. december 18.) 3. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás 60 foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rí, R2, R 4 jelentése az 1. igénypontban megadott —, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyület — ahol RÍ , R2, R 4 jelentése az 1. igénypontban megadott -65 racemátját, vagy a D,L-izomerek a racémtól eltérő 6
