165089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-(CISZ-1,2-epoxipropil)- foszfonsav és síi előállítására

165089 9 10 számítva, az oldószer pedig 80/20 súlyarányú etanolvíz elegy. A művelet közben az oldótartályt 25 C° hőmérsékletre állítjuk be, míg az oszlopnál a beadagolási pontot 20 C°-ra hűtjük le, külső hőkicserélők segítségével. Az oldatot a következő sorrendben vezetjük különböző berendezéseken keresztül: az oldótartályból külső szűrőn át, hőkicserélő, (—)-a-feniletilammónium-(+)- (cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát-kristályosító, melegítőtartály, hőkicserélő, (+)-afeniletilammóniúm-(—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátkristályosító, végül az oldótartály. A kristályosítókba kezdetben 1 kg tiszta diasztereoizomer oltókristályt adagolunk és az oltókristály szintjét 5—6 liter térfogaton tartjuk a termék periodikus leürítésével. Az oltókristályok szemcseméret eloszlását folyamatosan egyensúlyban tartjuk az ultrahang generátor és a termék elvétel segítségével. A racém keveréket olyan sebességgel adagoljuk az oldótartályba, amely összhangban áll az eljárás termelékenységével, így minimáUsra csökkentjük a külső szűrők szilárdanyag terhelését. A fent leírt tipikus műveletben 22 literes oldótartályt használunk, a szivattyúzás sebessége 1 liter/perc, a hozam 418 óra leforgása alatt 99%-os tisztaságú 34,572 g (+)-a-feniletilammónium-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát. A hozam a bevitt anyagra számítva 98%. A (+)-a-feniletilammónium-(—)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát könnyen átalakítható alkálifém- és alkáliföldfémsókká a következő műveletekkel: 100 g (+)-a-feniletilammónium<-Kcisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát szuszpenzióhoz 60,6 g 50%-os vizes nátriumhidroxidot adunk (5% felesleg), így a dinátriumsó tiszta oldatát és egy külön amintartalmú fázist kapunk. Az oldatot 305 ml benzollal, majd 2 X 150 ml benzollal extraháljuk. Az extrahált oldat pH-értéke kb. 12,5, amelyet 2 n sósavval 10,0 ± 0,3-ra állítunk be. A kapott oldatot leszűrjük és a szűrt oldathoz 23—27 C° közötti hőmérsékleten 66,5 g kalciumklorid-dihidrátot adunk 250 ml vízben 30 perc leforgása alatt. Az oldatot beadagolás közben lassú keverésben tartjuk. A képződött kristályos szuszpenziót 60 C°-ra melegítjük 0,5 C°/perc felmelegítési sebességgel és 15 percig állni hagyjuk. A szuszpenziót forrón szűrjük és a kapott kalcium-(—)(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátot 550 ml 60 C° hőmérsékletű vízzel mossuk. A felsorolt műveleteket nitrogénatmoszférában végezzük és a kalciumsó szárítását 70 C°-on kb. 30 Hgmm nyomáson 66-67 g kalciumsót kapunk, amely 95%-os hozamnak felel meg. A kapott kalciumsó 5%-os vizes etiléndiamin-tetráecetsavas oldatának forgatóképessége 8,8 pH értéken La] 2§s'C0 - 11,8 C°. 11. példa 5,1 g (a>fenetilamin-(-)<l,2-epoxipropil)-foszfonátnak 15 ml vízben készült oldatát átbocsátottuk egy 81 ml hidrogén alakú, erősen savas polisztirol típusú kationcserélő műgyantával töltött oszlopon (Dowex 50 X 4), és az oszlopot vízzel előhívtuk. Egy előfrakció után a (-)-(l,2-epoxipropil)-foszfonsav kezdett megjelenni az eluátumban. Ezt a pH értéknek kb. 1 alá való esése jelezte. Az ezután következő 40 5 ml-nyi eluátumot azonnal megfagyasztottuk és 25 mikron nyomáson liofileztük. A maradék kristályos (-)-{cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavból állott, amely azonnal megolvadt kb. 94 C° fölötti hőmérsékleten, ha erre a hőmérsékletre vagy ennél magasabbra 10 előmelegített olajfürdőbe helyeztük. Ha viszont az olvadáspontot úgy határozzuk meg, hogy a mintát szobahőmérsékletről kezdjük felmelegíteni — még akkor is, ha percenként 60 C°-os melegítési sebességgel végezzük a meghatározást - még 170 C°-on sem 15 mutatkozik olvadás. A kristályos termék 2,5 C°-on a következő forgatóképességet mutatta: 578 m/i-nál -8,7°; 546 nuz-nál -7,84°; 436 mu-nál -12,6° és 405 m/Lt-nál-16,l°. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav 25 (+)-a-fenetilamin-sójának, továbbá kalciumsójának, valamint (—Xcisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavnak a racém (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavból kiinduló előállítására, azzal jellemezve, hogy ekvimolekuláris mennyiségű racém (cisz-l,2-epoxipropil)- foszfonsav-3C ból és racém a-fenetilaminból valamely oldószerben, mint vizes dimetilformamid vagy vizes alkohol, túltelített oldatot készítünk, az oldatot (—)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonsavnak (+)-a-feniletilaminnal képzett sókristályaival beoltjuk, a kapott kristályos 35 anyagot az oldatból elkülönítjük, majd kívánt esetben kalciumsóvá vagy savvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként 60 súly% izopropanolt tartalmazó vizes, izopropanolt haszná-40 lünk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként 80 súly% etanolt tartalmazó vizes etanolt használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként 80 süly% dimetilformamidot tartalmazó vizes dimetilformamidot használunk-. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként 80% 50 n-propanolt tartalmazó vizes n-propanolt használunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav (+)-a-fenetilamin sójának folyamatos előállítására, azzal jellemezve, hogy ekvimolekuláris mennyiségű 5; racém a-fenetüamint és racém (cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsavat tartalmazó túltelített oldatot egy kristályosító edényen vezetünk át, ahol kristályos (+) a-fenetilamin-(-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav-só hozzáadása után a kapott kristályokat elkülönítjük. 2 lap rajz A kiadásért felel: A Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-1369 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Feleló's vezető': Földes György igazgató