165082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás természetes térbeli szerkezetű osztrán-vegyületek sztereospecifikus előállítására
165082 3 4 használt nagymennyiségű gyúlékony oldószer miatt különleges biztonsági intézkedéseket kell betartani. A találmány szerinti eljárással kiküszöbölhetjük az ismert eljárás hátrányait, és a kívánt ösztrán-származékokat egyszerűbb berendezésekkel és egyszerűbb módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű, természetes térbeli szerkezetű ösztrán-vegyületeket — ahol R jelentése =0, vagy OH csoport, RÍ jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n jelentése 1 vagy 2, mimellett amennyiben n értéke 1 és Rí jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, R jelentése csak oxigénatom lehet — a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű A8 ^-dehidro-ösztrán-vegyületeket - ahol Rj, és n jelentése a fent megadott mlg R < OCOCH3 , és R2-COCH3 csoportot is jelenthet a fentieken kívül — közömbös szerves oldószerben trifluorecetsav és trietilénszilán elegyével sztereospecifikusan redukáljuk, és a kapott termékeket elkülönítjük. Közömbös szerves oldószerként előnyösen benzolt vagy metilénkloridot alkalmazunk. A reakcióelegyben a A8 ^ 9) -dehidro-ösztrán-vegyület, trifluorecetsav és trietilszilán mólaránya előnyösen 1 : 20 50 : 20 lehet. (IV) általános képletű ösztrán-vegyületek előállítása esetén — ahol R jelentése =0 Rj jelentése etilvagy n-propil-csoport és n jelentése 1 vagy 2 — a termékek elkülönítését úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, a terméket benzolos és kloroformos extrakcióval kivonjuk, az extraktumot 5—10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és az oldószerelegyet lepároljuk. (V) általános képletű ösztrán-vegyületek előállítása esetén — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 — a termékek elkülönítését úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, és (V) általános képletű vegyületek 17- vagy 17a-trifluoracetát-származékait benzolos és kloroformos extrakcióval kivonjuk, az extraktumot 10-15%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot metanol és nátriumbórhidrid elegyével vagy 5%-os metanolos lúgoldattal 40 C°-on elszappanosítjuk, az elegyet 2%-os ecetsavoldattal kezeljük, végül a kristályos termékeket elkülönítjük. Ösztra 3,17ß-diol-3-metüeter elkülönítése esetén úgy is eljárhatunk, hogy a szerves extraktot 5—10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot metanol és nátriumbórhidrid elegyével vagy 5%-os metanolos lúgoldattal 40 C°-on elszappanosítjuk, a reakcióelegyet 2%-os ecetsavoldattal kezeljük, és a kristályos végter méket elkülönítjük. Ösztra-3,17j3-diol-3-metiléter A9(9) -dehidro-ösztron-3-metiléterből történő előállítása esetén a vegyületet forralás közben redukáljuk a trifluorecetsav és trietilszilán elegyével. A A8(9) -dehidro-ösztron 3-metilétert, trifluorecetsavat és trietilszüánt 1:50:20 mólarányban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást általában a következőképpen hajthatjuk végre: A kiindulási A8(9) -dehidro-ösztrán-vegyület metilénkloriddal vagy benzollal készített oldatához előnyösen 1:20—50:20 mólarányú trietilszilán —trifluorecetsav-elegyet adunk. A reakcióelegyet a kiindulási A8 ^•'-dehidro-ösztrán-vegyület szerkezetétől függő ideig, általában 3—48 órán át 20 5 C°-on állni hagyjuk, majd a végterméket elkülönítjük. A végtermék elkülönítését a kiindulási A8 ^-dehidroösztrán-vegyület szerkezetétől függően különféle módszerekkel végezzük. Ha a redukcióhoz 17-oxovagy 17- vagy Ha-acetoxi-A8 ^ 9 -*- dehidro-ösztrán-ve-10 gyületeket használtunk fel, a reakcióelegyet jeges vízben öntjük, az elegyet egymás után benzollal és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és az oldószert bepároljuk. Maradékként a kívánt végterméket 15 kapjuk. Ha a re dukcióban kiindulási anyagként 17- vagy 17a-hidroxi-ösztrán-vegyületeket használtunk fel, a reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, a kívánt végtermék 17- vagy 17a-trifluoracetoxi-származékát benzolos és kloroformos extrakcióval kivonjuk, az ext-20 raktumot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot metanol és nátriumbórhidrid elegyével vagy 5%-os metanolos lúgoldattal elszappanosítjuk, a reakcióelegyet 2%-os ecetsavval kezeljük, és a kristályos terméket elkülö-25 nítjük. A találmány szerinti eljárással a kiindulási A8(9) -dehidro-ösztrán-vegyületek A8 (9) -sztirol kettőskötésének és 17-helyzetű oxocsoportjának sztereospecifikus redukcióját egy lépésben is végrehajtjuk. 30 A találmány szerinti eljárással pl. A8 ^ dehidro-ösztron-3-metiléterből ösztra-3,170-diol-3-metilétert állíthatunk elő úgy, hogy a kiindulási ösztron-vegyületet közömbös oldószerben, pl. benzolban vagy metilénkloridban, forralás közben redukáljuk, a tri-35 etilszilán és trifluorecetsav elegyével, majd a reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, és a terméket extrakcióval elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással az ösztrán-származékokat az ismert eljárásnál egyszerűbb módon állít-40 hatjuk elő, ugyanis a reakciót általában 20 C°-on végezzük, és nincs szükség a termék adszorpciós kromatográfiás tisztítására. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához az ismert eljáráshoz felhasználtnál lényegesen egysze-45 rűbb berendezéseket alkalmazhatunk, ugyanis nincs szükség hűtőberendezésekre és különleges biztonsági berendezésekre, tekintettel arra, hogy a reakciót általában 20 C°-on végezzük, és nem alkalmazunk alkálifémeket és gyúlékony oldószereket. 50 A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy a 17- vagy 17a-helyzetben oxocsoportot (R = 0), illetve a 3-as helyzetben hidroxicsoportot (R2 = H) tartalmazó vegyületek előállítására is alkalmas. A reakció nagymértékben sztereospecifikus. 55 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 60 1,2 g 18-nor-13-etü-A\V,(10) , 8t9) -ösztratetraén-3-ol-17-ont (o.p.: 252-254 C°) 12 ml trietilszüánt tartalmazó 120 ml abszolút benzolban oldunk. A reakcióelegyhez 5,8 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 48 órán át 20 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet 65 jeges vízbe öntjük és egymás után benzollal és 2
