165081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-3-/2-hidroxi-2-fenil-etil/-tiazolidin és savaddíciós sói előállítására - tetramisol, anthelmintikum
165081 3 4 jellemezve, hogy a (X) vagy (XII) képletű vegyületet (ahol Ph helyettesítetlen fenil-csoport) vagy savaddíciós sóját vagy e két vegyület vagy savaddíciós sóik keverékét valamely SOY2, SOaCLj, PY 3 , POY 3 vagy PY5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely 5 képletekben Y jelentése halogénatom), majd a terméket, adott esetben sav jelenlétében, vízzel reagáltatjuk, majd a kapott (XV) általános képletű terméket (mely képletben Ph és Y jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját ismert módon tiokarbamiddal JQ vagy tiociánsawal reagáltatjuk és ily módon a kívánt terméket kapjuk. A fenti többlépéses eljárás fontos ismérve, hogy egyik közbenső terméket sem szükséges izolálni a következő lépés végrehajtása előtt. j5 A (X) és (XII) képletű kiindulási anyagok keverékét oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet mintegy 60 C°-on 3 órán át a (IX) képletű vegyülettel reagáltatjuk. Megjegyezzük, hogy a fenti izomer-keveréket nem szükséges szétválasztani a (X) 20 és (XII) képletű vegyületekre az első lépés, — azaz a (XI és (XIII) általános képletű vegyületekké való átalakítás — előtt. Ennek oka, hogy mindkét izomerből végül azonos termék — a (XV) általános képletű monohalogén-vegyület — keletkezik. A (X) és (XII) 25 képletű vegyületek keverékét azonban szükség esetén szét is választhatjuk és az eljárást az egyik izomerrel is elvégezhetjük. A találmányunk szerinti eljárásnál ezért az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazhatjuk: a) A (X) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját. 30 b) A (XII) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját. c) A (X) és (XII) képletű vegyület vagy savaddíciós sóik keverékét. Gazdaságossági okokból a c) eljárás-változat elő- 35 nyös. Y jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. A (X) és (XII) képletű vegyület savaddíciós sói előnyösen viszonylag erős savakkal (pl. hidrogénhalogenidekkel mint pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal; vagy kénsavval, foszforsawal, perklórsawal, p-toluolszul- 40 fonsavval vagy 2-6-szénatomos alkánkarbonsavakkal, mint pl. ecetsavval) képezett sók lehetnek. Eljárásunk első lépésénél reaktánsként előnyösen pl. tionilkloridot, szulfurilkloridot, foszfortrikloridot, foszfortribromidot, foszforoxikloridot, vagy foszfor- 45 pentakloridot alkalmazhatunk. Ezt a reakció-lépést adott esetben szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. helyettesítetlen vagy helyettesített aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt, xilolt vagy klórbenzolt) vagy 1—3 szénatomos halogénezett alkánokat (pl. 50 etiléndikloridot) alkalmazhatunk. Az eljárást szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben (pl. 20—60 C°-on) hajthatjuk végre. Az eljárás második lépésében a (XI) és/vagy (XIII) képletű általános vegyületeket vagy savaddíciós sóikat 55 adott esetben sav jelenlétében vízzel reagáltatjuk. Savként előnyösen viszonylag erős savakat (pl. hidrogénhalogenideket mint pl. sósavat vagy hidrogénbromidot, vagy kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, p-toluolszulfonsavat vagy 2—6 szénatomos alkán- 60 karbonsavakat, mint pl. ecetsavat) alkalmazhatunk. Az eljárás főként a (XIV) általános képletű átmeneti aziridin közbenső terméken keresztül játszódik le. Amennyiben azonban (XI) általános képletű kiindulási anyagot erősen savas körülmények között reagál- 65 tatunk, feltehetően a közvetlen hidrolízis [azaz (XI)—KXV)] is lejátszódik, az aziridenen keresztül bekövetkező közvetett hidrolízisen kívül [azaz (XI)—KXIV)—KXV)] A savasság fokozásával a közvetlen hidrolízis előtérbe kerül a közvetett hidrolízis-út rovására. Amennyiben kiindulási anyagként valamely (XIII) általános képletű bázist vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ezt a reakció-lépést 1 és 5 közötti pH-tartományban, előnyösen pH=2—2,5 értéken keli elvégeznünk. A reakcióeíegy pH-ját szükség esetén szervetlen bázis (pl. nátriumhidroxid) időnkénti hozzáadásával tartjuk a fenti határok között. A második lépést adott esetben szerves oldószer (pl. 1—5 szénatomos alkanolok, mint pl. etanol vagy izopropanol) jelenlétében is elvégezhetjük. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. visszafolyatási hőmérsékleten) hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárás utolsó lépése (a tíokarbaniiddal vagy tiociánsawal történő reagáltatást) — mint már jeleztük — ismert reakció. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint Y jelentése klóratom, az első lépésben halogénezőszerként tionilkloridot alkalmazunk és a (III) képletű vegyületet p-toluolszulfonátja alakjában izoláljuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 25 g N-(2-Mdroxl-etil(-N<2iidroxi-2-feniI-etil)amin és 150 ml toluol oldatát 45 C°-on keverés közben sósavgázzal telítjük. Egyszerre 21 ml tionilkloridot adunk hozzáés a reakció-oldatot 3 órán át 45 C°-on -keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. A kapott N<2-klór-etiI)-N-2-klor-2-fenil-etü> ammóniumklorid 164-165 C°-on olvad. Kitermelés: 75%. 2. példa 20 g, az 1. példa szerint előállított diklór-vegyületnek 200 ml vízzel képezett oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH-10 értékre lúgosítjuk és 3x20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktokat vákuumban bepároljuk és sósav gázzal telítjük. A kapott N-(2-klór-etil)-N(2-hidroxi-2-feml-etil)- ammóniumklorid 158-159 C°-on olvad. Kitermelés: 88%, 3. példa 15 g N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2-feEÍl-etil)-ammóniumkloridot 300 ml vízben oldunk és az oldatot 20 C°-on 3 héten át keverjük. Az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 10 értékre lúgosítjuk majd 3x x 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktokat vákuumban betöményítjük és sósavgázzal telítjük. A kapott N-(2-klór-etíí)- N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-arnmóniuniKlorid 158-159 C°-on olvad. Kitermelés: 70%. 4. példa 30 g N-(2-klór-etü)-N-(2-klór-2-fenü-etil)-ammóniumkloridot 200 ml vízzel 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott oldat
