165079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 8-azapurin-6-onok előállítására

j'79 ázol és a XIX általános képletű vegyület reakciójával történő előállítására leírtunk. A XXII általános képletű vegyületek a J. R. E. Hoover és A. R. Day idézett munkájában leírt módszerhez hasonlóan állíthatók elő. Azok a XX általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 a fenti jelentésű, és R a fenti jelentésű R -csoportot jelenti, úgy is előállíthatók, hogy egy XXII általános képletű vegyületet egy XVIII általános képletű vegyülettel magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50—150C°-on, bázis, például kálium-tercbutoxid és alkalmas oldószer, például vízmentes tercbutanol jelenlétében reagáltatunk. A XX általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy XXIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R és Z a fenti jelentésűek — a) XXII általános képletű vegyületekkel előnyösen 10—30 C°-on alkalmas katalizátor, például tömény kénsav vagy vízmentes piridin jelenlétében reagáltatunk, vagy b) XXIV általános képletű vegyületekkel - ebben a képletben R7

a fenti jelentésű

— előnyösen 0-30 C°-on bázis, például nátriumhidroxid és alkalmas oldószer, például víz jelenlétében reagáltatunk, majd a keletkezett acilezett terméket sav jelenlétében vagy előnyösen bázis, például nátrium- vagy káliumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében alkalmas oldószerben, például vizes etanolban vagy vízben, vagy nátrium- vagy káliumoxid, előnyösen -metoxid vagy -etoxid jelenlétében vízmentes alkanolban, előnyösen metanolban vagy etanolban, célszerűen 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten melegítve ciklizáljuk. A XXIV általános képletű vegyületek az A. Albert által leírt (J. Chem. Soc. 1969c, 152) módszerrel állíthatók elő. A XX általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy XXI általános képletű vegyületeket XII általános képletű vegyületekkel magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50-200 C°-on alkalmas oldószerben, például vízmentes etanolban, adott esetben alkalmas bázis, például nátriumetoxid jelenlétében reagáltatunk. A találmány további változata szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 5-amino-4-karbamoil-lH-l,2,3-triazolt egy XXIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Z halogénatomot jelent — előnyösen 10 és 30 C° közötti hőmérsékleten, alkalmas katalizátor, például tömény kénsav vagy vízmentes piridin jelenlétében reagáltatunk, majd a keletkezett acilezett terméket sav vagy előnyösen bázis, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát jelenlétében alkalmas oldószerben, például vizes etanolban vagy vízben, előnyösen 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten melegítve cilizáljuk. A találmány további változata szerint az I általános képletű vegyületeket XXV általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk — ebben a képletben R a fenti jelentésű — oly módon, hogy azt a magasabb hőmérsékleten, előnyösen 60—100 C°-on egy salétromos savforrás, például alkálifémnitrit, amilyen a 8 nátriumnitrit vagy káliumnitrit, és egy sav, például reakcióközegként használt híg vizes sósav, együttes hatásának tesszük ki. A XXV általános képletű vegyületeket például 5 XXVI általános képletű vegyületekből - ebben a képletben R a fenti jelentésű — salétromossav-forrás, például egy alkálifémnitrit, mint nátriumnitrit vagy káliumnitrit, és egy sav, például előnyösen reakcióközegként is használt híg vizes sósav, együttes hatá-10 sával, szobahőmérséklethez közeli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, például 0-30 C°-on állíthatjuk elő. A XXVI általános képletű vegyületek ismert módszerekkel, például J. Weinstock. R. Y Dunoff és 15 J. G. Wüliams [J. Med. Chem. 11, 542 (1968)] módszerének alkalmazásával vagy módosításával állíthatók elő. A szakértő előtt nyilvánvaló lesz, hogy a különféle I általános képletű vegyületek egymás között is 20 átalakíthatók. Például a) azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R naftil- vagy szubsztituált vagy szubsztituáltan fenilcsoportot jelent, a fenil- és naftilcsoportok nitrálásának ismert módszerei szerint megfelelő I 25 általános képletű nitrofenil- vagy nitronaftil-vegyületekké alakíthatók át, vagy b) az a) módszerrel keletkezett I általános képletű nitrovegyületek redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel, mint a platina-szén katalizátorral végzett 30 hidrogénező reakció, a megfelelő aminovegyületekké alakíthatók, vagy c) azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletben, R szubsztituált vagy szubsztituálatlan benziloxifenil-csoportot jelent, redukálással, például 35 katalitikus hidrogénezéssel, amilyen a platinaszén katalizátorral való hidrogénezés, átalakíthatók a megfelelő I általános képletű hidroxifenil-vegyületekké. A találmány szerint előállítható 8-azapurin-6-on vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik 40 vannak, különösen az élő szövet által kötött antitestek és a specifikus antigének kölcsönhatása következtében megnyilvánuló légzési rendellenességek, például allergiás hörghurutos asztma kezelésére alkalmasak. 45 Az új vegyületek farmakológiai vizsgálatuk során megszüntették a szövet által kötött reakcióképes antitestek és az alkalmas antigénanyag (reagin-allergén kombinációnak nevezett) kombinációjából keletkező passzív bőrtúlérzékenységi (PCA) reakciót; ezeket a 50 vizsgálatokat az Ogüvie által leírt módszerhez [Nature (London) 204, 91-92 (1964); Immunology 12, 112—131 (1967)] lényegileg hasonló módon végezzük. A vegyületek vizsgálatára használt módszerben a szériumot Nippostrongylus brasiliensis élősdi bélféreg 55 lárváival fertőzött patkányokból vettük; az élősdi általi fertőzés eredményeképpen a gazda-emlősállatban reakciót előidéző antitestek keletkeznek, és ezek az antitestek az ilyen állatokból vett szérumban kimutathatók. A többi, nem fertőzött patkányba az 60. üyen szérumot alkalmas hígításban szubkután injek-4