165059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izoindolinok előállítására

165059 5 kiindulóanyagként pl. a következő vegyületek jönnek számításba: p-[izoindolinil-(2)]-fenoxiecetsav-piperidid, -pirrolidid, -N-metilpiperazid, -N-Ö3-hidroxietü)-piperazid, -dimetilamid, dietilamid valamint a p-[5-klór-izoindolinil-(2)]-fenoxiecetsav vagy -fenoxipropionsav, p-[5-fluorizoindolinil-(2)]-o-metil-fenoxiecetsav- vagy -propionsav, p-[5-brómizoindolinil-(2)]-o-klórfenoxiecetsav vagy -propionsav megfelelő amidjai, valamint az analóg ftálimido- vagy ftálimido-fenoxi-karbonsav-amidok. Fenoxi-propionsavszármazékként a megfelelő a- és ß-fenoxi-propionsavszármazékok jönnek számításba. A XO-csoport illetve a JXO-csoportok redukcióját előnyösen egy komplex fémhidriddel, pl. lítiumalumínium-hidriddel végezzük és a redukció lefolytatása reakciófelvételek szempontjából megegyezik a d) eljárásváltozattal. A találmány szerinti helyettesített izoindolinok mind szabad bázis, mind fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sók alakjában alkalmazhatók. A sóképzés szempontjából számításba vehető savak pl. a következők: sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforsav, kénsav, szulfaminsav, metilszulfát, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, maionsav, fumársav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicílsav, acetilamino-ecetsav, embonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, vagy a savas csoportot tartalmazó műgyanták is. Előnyös savként a maleinsavat említjük. A 2 774 764 számú Egyesült Államok-beli, valamint az 1 134 290 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a találmány szerinti vegyületekkel analóg izoindolin-származékokat ismertet. A szabadalmakban leírt vegyületek az izoindolingyűrű nitrogénatomján alifás szubsztituenst tartalmaznak: adott esetben ariloxivagy aralkiloxi-csoporttal helyettesített etiléncsoportot. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az izoindolin gyűrű nitrogénatomján aromás szubsztituenst tartalmaznak. Ezen túlmenően az új vegyületek egy további nitrogénatommal rendelkeznek, amely a sóképzést lehetővé teszi. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő és/vagy diuretikus hatásukkal tűnnek ki csekély toxicitás mellett. A vegyületeknek vércukorcsökkentő hatása is van. Az N-[p^/J-piperidinil-etoxi)-fenil]-izoindolin 400 mg/kg orális vagy parenterális adagolásban egéren nem vált ki toxikus tüneteket. Az utóbbi vegyület igen erős gyulladáscsökkentő hatásával tűnik ki patkánymancson Aerosillel kiváltott ödémánál, a gyulladáscsökkentő hatás 150 mg/kg értékkel erősebb, mint a fenilbutazoné. Az I általános képletű vegyületek 25 és 250 mg közötti egyedi dózisban adagolhatok, ezek az egyedi dózisok a kezelt esettől függően naponta többször beadhatók. A találmány szerinti vegyületeket, adott esetben más hatóanyagokkal elkeverve szokásos hordozóanya-6 gokkal, oldószerekkel vagy más komponenssel az ismert galénikus készítmények alakjában dolgozzuk fel. A perorális illetve rektális adagolásra tablettákat, kapszulákat, és drazsékat, illetve kúpokat tartunk 5 előnyösnek. Emellett azonban fiziológiailag elfogadható oldószerekkel készült injekciók és oldatok, kenőcsök vagy porok alakjában helyi alkalmazás is lehetséges. Egyéb hatóanyagként pl. fájdalomcsillapítók, 10 görcsoldók, izomlazítók, altatók, psychotherapiás szerek, epilepsziaellenes gyógyszerek, központi idegrendszert izgató gyógyszerek, diuretikumok, kortikoszteroidok és vitaminok jönnek számításba. 15 1. példa i N- [p-(j3-piperidinil-etoxi)-fenil]-izoindolin 10 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójába keverés közben 45 C°-on 49 g N-[p-(j3-piperidinil-etoxi)-fenil]-ftálimidin 20 400 ml tetrahidrofuránban készült forró oldatát csepegtetjük be. Az elegyet végül 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lítiumalumínium-hidrid feleslegét etilacetáttal és vízzel elbontjuk. A hidroxid csapadékot leszűrjük és a szűrlet-25 hez vizet adunk. A kapott kristályokat leszűrjük, 50 ml kloroformban oldjuk, majd az oldathoz szűrés után etanolt adunk. A kristályokat újra leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 21,6 g hozammal a kívánt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 30 170,5-172 C°. A N-[p<j3-piperidinil-etoxi)-fenil]-izoindolin maleinát sója 198 C°-on olvad (bomlik). 2. példa N-(p-0-[N'-(ß'-hidroxietil)-piperazino]-etoxi-fenil>-35 -izoindolin-dimaleát 31,8 g N-[p-(0-brómetoxi)-fenil]-izoindolint 100 C°-on kisebb adagokban keverés közben 150 ml /3-hidroxietil-piperazinba visszük be. Az elegyet 30 percig 110 C°-on melegítjük, majd vízbe öntjük és 40 szűrjük. A még nedves szűrőmaradékot 250 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kloroform-etanol oldószerekkel történő oldáskicsapás útján való kétszeri tisztítással 21,4 g bázishoz jutunk, amelynek olvadáspontja 180,5-181,5 C°. A bázist és 11,2 g 45 maleinsavat 350 ml dimetilformamid és 175 ml etanol elegyében forrón feloldjuk. A még forró oldatot szűrjük, lehűtjük és ismét szűrjük. Csökkentett nyomáson koncentrált kénsav felett történő szárítás után 26,9 g maleinátsóhoz jutunk. Ennek olvadáspontja 50 198-199 C° (bomlik). 3. példa N-[p-(|3-piperidinil-etoxi)-m-metil-fenil]-izoindolin 69 g p-(ß-piperidinil-etoxi)-m-metilanilin és 102 ml 55 trietilamin keverékét 750 ml kloroformban oldjuk. Keverés közben 25 C°-on az oldatot becsepegtetjük 78 g l,2-bisz-(brómmetil)-benzol 300 ml kloroformban készült oldatába. Átmeneti hűtés közben az elegyet még 1 óra hosszat keverésben tartjuk. Éjjelen 60 át történő állás után a kloroformot csökkentett 3