165047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanol-piperidinol- származékok előállítására

3 165047 4 Különösen előnyösnek bizonyulnak azok a vegyületek (kísérleti megjelölés zárójelben), amelyben R naftil- (FR 54), 2-metoxi- fenil- (FR 78) és 2-metoxi-4-alkil-fenilcsoportot (FR 80) jelent. Az FR 78 jelzésű vegyület intravénás adagolás esetén (1/20 LD5

o) a macska vérnyomására hosszú időn át tartó vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki (lásd I. táblázat). A propranolollalj !-Í7opropilammo- 3-<l-naftiloxiV propán -2-ol] összehasonlítva a vérnyomáscsökkentő halason kivui meg az hKO-gorbc megváltoztatása, a szívamplitudó csökkentése és az úgynevezett Novodrin-effektus (Novodrin által kiváltott ß- adrenerg , stimuláló hatás) jelentős csökkentése észlelhető (lásd II. táblázat). /. táblázat LD50 Dózis Vérnvomás változása mg/kg mg/kg Normál Vegyület testsúly testsúly vérnyomás megjelölése patkány macska Hpmnr>.ben Kezdeti csökkenés Tartós csökkenés percber Intravénásán beadagolva Hgmm-ben %-ban Hgmm-ben %-ban Fr54 33 2 100 40 40 5 175 50 28 40 22 45 Fr78 19 1 140 75 53 70 50 70 Fr80 6 0,6 85 35 41 10 13 40 Propranolol 25-301

' 0,5 170 50 29 40 23 30 1) Irodalmi adat //. táblázat _ U Fr ///. Táblázat folytatása 80 6 0,5 5/5 VT ^ LDso Dózis Novodrin _ U Fr ///. Táblázat folytatása 80 6 0,5 5/5 VT védett mg/kg mg/kg elleni FD<,n=0,37:TB=16 Vegyület testsúly testsúly védő hatás 33 2 5/5 VT védett megjelölése patkány macska %-ban ED50

=1 ,1;TB=30 Fr78 19 1 — Fr80 6 0,6 23 Propranolol 25-30 0,5 90 DL-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-(izopropilamino)-etanol Előtérbe kerül itt a vérnyomáscsökkentő hatás. így azonos intravénás toxicitás t esetén intravénáson alkalmazott 1 mg/kg nagyságú dózisban (a macska súlyára vonatkoztatva) az FR 78 jelzésű vegyület vérnyomáscsökkentő hatása erősebb és tartósabb, mint a Propranololé (- 70 mm Hg = a normál nyomás 50%-a 70 percen át). Továbbá megállapítható jelentős ritmusszabályozó hatás is (lásd III. táblázat). Az Fr 78 jelzésű vegyület mellett mindenekelőtt az FR 80 jelzésű vegyület mutat a szívritmust előnyösen befolyásoló hatást (lásd III: táblázat). 40 45 bO ///. táblázat , Vegyület LD50 Dózis Akonitin megjelölése mg/kg mg/kg (acetirbenzoilalkonin) testtestelleni védőhatás súly súly (arritmia elleni védőhatás) patkány macska Fr54 33 11 2/5 VT védett l Fr78 19 6 5/5 VT védett ED50

=4,6;TB=4 55 60 3-etil- 4,13-dihidroxi- 12 metil- 1,2,3,4,6,7,12a,12b-oktahidro -12H-7a,2,6-etanililidén- indolo |2,3-a] kinolizin Hatásuknak megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vérnyomást befolyásoló szerként hasznosíthatók. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről: 1. példa 16,4 g 1 -(3-metil- fenoxi)- 2,3-epoxi- propán, 19,5 g 4-fenil- 4-hidroxi- piperidin és 50 g izopropanol keverékét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a forró oldatot szűréssel a szennyeződésektől megtisztítjuk és a szűrletet több órán át mintegy 0 C°-on hűtjük. A kapott 1<3- metil- fenoxi> 3<4'- fenil-4'hidroxi-piperidino)- propán- 2-olt szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Termelési hányad: 28,8 g (84%), olvadáspont 105 C°. 65 2. példa Az 1. példában ismertetett módon 18,5 g l-(2-