165036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trimipramin-tannát előállítására

SZABADALMI 165036 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG Nemzetközi osztályozás C 07 d 41/08 liilp Bejelentés napja 1971X11. 1. (EE-1974) ^jr Elsőbbsége: ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja 1973. XII. 28. Megjelent 1976. VI. 4. Fp|t,iiíl'S dr Kosóczky Ibolya farmakológus 25'?. Németh Antalné vegyész ^4'X , úr. Hetó'cz Lujza tarmakológus 21T Tóth Zoltán vegyész 187'. dr Vogt teremné vegyészmérnök 1K'»Í. Budapest Tulairinnns KCíYT gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás trimipramin-tannát előállítására 1 A találmány tárgya eljárás alacsony toxicitású erélves antidepress/iv Hatású trimipramin-tannát. kémiai nevén 5-(3-dimetilamino-2-metilpropil)-10,l 1 -dihidro-5H-dibenz |b. Ij azepin-tannat előállítására. A vegyület oiahsan alkalmazható, mivel kellemetlen íz- és utóízmentes. továbbá nemkívánatos helyi 5 érzéstelenítő hatást sem mutat. Az utóbbi években megismert egyik leghatásosabb antidepresszáns szer a trimipramin [Compt. rend. 252 2117 (1961)1, amelynek htdrokloridja [11986/66 lsz. 10 japán szabadalmi leírás], oxalátja [1,380.404 lsz. francia szabadalmi leírás) és egyéb sói is ismertek [1,172.014 lsz francia szabadalmi leírás], sőt protein-komplexét is leírták [J. Pharm. Pharmacol. 22 226 (1970)]. Terápiás célokra azonban elsősorban a 15 trimipramin- hidrokloridot alkalmazzák. A vegyület alkalmazhatóságát néhány kellemetlen mellékhatása azonban erősen korlátozza. A sósavas só kellemetlen ízzel és utóízzel rendelkezik, továbbá erős helyi érzéstelenítő hatású, így orális alkalmazhatósága eddig 20 kizárólag csupán bevont tabletták vagy kapszulák alakjában volt lehetséges. Azt találtuk, hogy a sósavas só ezen hátrányos tulajdonságait teljes mértékben kiküszöbölhetjük, ha 25 trimipramin-tannátot állítunk elő. A komplex vegyületnek, adduktnak vagy molekulavegyületnek tekinthető trimipramin-tannátot úgy állítjuk elő, hogy trimipramin sósavas sóját vizes oldatban vizes csersav-oldattal reagáltatjuk, vagy a trimipramin bázis valamely 3—4 szénatomos alifás alkoholban készült oldatát csersav ugyenezen alkoholban készült oldatával reagáltatjuk. Mindkét esetben 4,4 mól trimipraminra 1 mól csersavat veszünk. Csersavként Ph. Hg. VI. szerinti minőségű u.n. kínai csersavat alkalmazunk. Az ilyen módon előállított trimipramin-tannát 1 mól csersavra közelítőleg 5 mól trimipramint tartalmaz. A kapott új termék, a trimipramin-tannát farmakológiai értékelése során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az nemcsak rendkívül alacsony toxicitású, hanem a terápiás indexe is jelentősen megnövekedett. Ezen kedvező farmakológiai tulajdonságok mellett a vegyület eredeti lokálanesztetikus hatása, valamint kellemetlen íze, illetőleg utóíze megszűnt, és így a termék orális alkalmazhatósága folyékony gyógyszerformák, porkeverékek, valamint osztható tabletták formájában is lehetségessé vált. A farmakológiai értékelést 20 egérből álló csoportokon végeztük Brodie, B. módszerével [J. Pharmacol Vol. 152 (1966> p 140]. Az antidepresszív hatására utaló rezerpin-antagonizmust mértük olymódon, hogy 6 mg/kg lezeipinnel előkezelt állatoknak orálisan adagoltuk az antidepresszáns anyagok vizsgált dózisait. Az eredményeket az alábbi két táblázatban foglaljuk össze; 165036