164993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4''-helyzetben acilezett DHA-és DHP-származékok előállítására
3 164993 4 közül valamelyikben. Végül azt találtuk, hogy a 9,2'-di-0( rövidszénláncú alifás) acil-DHP- vagy DHA-vegyületből levezethető (I) általános képletű félszintetikus makrolid antibiotikumok a mikroorganizmusok növekedését jelentősen gátolják. 5 A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű makrolid antibiotikumok - ahol Y, R, 1*! és R2 jelentése a fenti - előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Y, R, és R2 10 jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti - vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás foganatosításához kiindulási vegyületekként használt (II) általános 15 képletű vegyületek, azaz a (IV) általános képletű vegyületek 9,2'-di-0-(rövidszénláncú alifás)- acil-származékai úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet 0°C és 10 °C közötti hőmérsékleten rövidszénláncú alifás karbonsavanhid- 20 riddel vagy -halogeniddel reagáltatunk vízmentes körülmények között adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyület 9,2'-di-0-(rövidszénláncú alifás) acil-származékának, azaz vala- 25 mely (II) általános képletű vegyületnek az acilezése valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy annak egy reakcióképes származékával ismert módon foganatosítható. Ha például acilezőszerként a (III) általános képletű vegyületek valamilyen reakcióképes 30 származékát használjuk, az acilezést előnyösen savmegkötőszer jelenlétében foganatosítjuk. A reagáltatás során a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként célszerűen a megfelelő savanhidridet vagy savhalogenidet, így például sav- 35 kloridot vagy savbromidot használjuk. Savmegkötőszerként célszerűnek bizonyulnak a piridin, trietil-amin, piperidin, kinolin, nátrium-acetát, nátrium-propionát, nátrium-hidrogén-karbonát és a kálium-karoonát. A reakcióhoz oldószerként célszerűen vízmen- 4C tes acetont vagy vízmentes benzolt használunk. Ha a savmegkötőanyagot, így például a piridint trietil-Minimális gátlási koncentráció (meg/ml) -amint, píperidint vagy a kinolint feleslegben használjuk, nem szükséges vízmentes oldószer használata, minthogy a savmegkötőszer egyben oldószerként is szolgál. A fentiekben ismertetett acilezés esetén a reakcióhőmérséklet nem kritikus paraméter, így általában 0°C és 100°C között van. Alternatív módon, ha acilezőszerként a (III) általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, az (I) általános képletű makrolid antibiotikumok előállíthatók a (IV) általános képletű vegyületek 9-és/vagy 2'-0-(rövidszénláncú alifás) acil-származékainak és megközelítőleg azonos mennyiségű (III) általános képletű vegyületnek dehidratálószer jelenlétében szobahőmérsékleten, azaz 5°C és 30°C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatása útján. Dehidratálószerként például N,N'-karbodümidet vagy diciklohexil- karbodiimidet használunk. A reagáltatáshoz oldószerként célszerűen dimetil-formamidot vagy dioxánt alkalmazunk. Ha a fentiekben ismertetett acilezés befejeződött, az (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők a reakcióelegy jeges vízzel végzett elegyítése, a kapott elegy pH értékének 7-8,5-re beállítása, a vizes elegy szerves oldószerrel végzett extrahálása, végül a kapott extraktum bepárlása útján. Az extrakcióhoz szerves oldószerként előnyösen etilacetátot, kloroformot vagy benzolt használunk. A kapott (I) általános képletű nyers termék tisztítható oszlopkromatográfiás úton (szilikagéllel vagy alumínium -oxiddal töltött oszlopot használva), vékonyréteg-kromatográfiás úton, oldószerből végzett átkristályosítással (például n-hexán és benzol, etil-acetát és n-hexán vagy éter és petroléter elegyéből), vagy az említett eljárások kombinációja útján. Az (I) általános képletű mikrolid antibiotikumok in vitro mikroba-ellenes aktivitását az úgynevezett agar-agar hígításos módszerrel határoztuk meg, és az alábbi I táblázatban adjuk meg a kapott eredményeket. A megadott eredményeket 3/C-on 48 órás inkutíálás után határoztuk meg. A kísérletek során táptalajként az úgynevezettt Eiken-féle szfvinfúziós agar-agar táptalajt használtuk. M ikroorgarámus A vegyület sorszáma Staphylococcus Staphylococcus Streptococcus Bacillus aureus 208 P eptdermidis 10131 faecalis subtílis 1 0,78 _ 1,56 , 6.25 2 0,195 1,56 0,195 039 3 0.39 1,56 0,195 0,39 4 0,39 1,56 0,39 0.39 5 1,56 1,56 0,78 1,56 6 0,78 3,12 1,56 0.78 7 0,78 1,56 0.78 0,78 8 0,39 3,12 0,195 0,78 9 0,78 3,12 0,39 0,78 10 1,56 1,56 1,56 6,25 A táblázatban az alábbi vegyületek szerepelnek: 1. 9,2'-0- diacetil-4"0- benzoil-DHP-vegyület, 2. 9,2, -0-diacetil-4-D -0- fenil-acetil- DHP-vegyület, 3. 9,2.-0- diacetil-4''0-( 3-fenil-propionil)- DHP-ve-65 gyület, 4. 9,2'-0-diacetil-4"-0- [3<2-tienil> propionil]- DHP-vegyület, 2
