164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására

g 164990 10 (7)] 81 me 7-fenil-tio- acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporánsav-metil-észtert és 106 g nátrium- karbonátot aüunk 4 nil aceton es 1 ml víz elegyéhez, majd ehhez 100 mg dimetilszulfátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, az oldhatatlan 5 részeket leszűrjük. A szürletet beszárítjuk csökkentett nyomás alatt, a maradékot diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldószert szárítjuk, majd a diklór-metánt elűzzük, étert adunk hozzá, amikor l-(a -metil-tio-fenetilidén)- amino-3-dezacetoxi cefalospo ; ránsav-metil-észtert kapunk. Az infravörös spektrum alapján a termék teljes egyezést mutat az I—1 (2) példa szerint előállított termékkel. 1-5. példa 6.5 e fos7for-pentakloridot szuszpendálunk 45 ml 20 diklórmetánban, majd 12 g pindint adunk hozza. A^ elegyet -10 t -ra hűtiük és 4,38 g 7-fenil-acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporánsav -ß-metil- szulfonil-etil-észtert adunk hozza. Ugyanezen a hőmérsékleten az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd —10 és -5 C° 25 közötti hőmérsékleten 3 óra hosszat hidrogénszulfidot buborékoltatunk át rajta. A diklór-metán oldatot jeges vízbe öntjük, a szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 4,26 g 7-fenil-tio- acetamido- 3-dezacetoxi-cefalo- 30 sporánsav- ß-metil- szulfonil- etil-észtert kapunk. Az infravörös és NMR spektrum tanúsága szerint a termék azonos az 1-2 példa szerint előállított termékkel. 3b /- 6. példa 2,5 g foszfor-pentakioridot szuszpendálunk 30 ml diklór-metán ban, majd 1,6 g piridint adunk hozzá A 4r, szuszpenziót -10 C°-ra hűtjük, és ehhez 3,4t> g 7-fenil- acetamido-3- dezacetoxi- cefalosporánsavmetil- észtert adunk. 2,4 g piridin hozzáadása után 0 C° hőmérsékleten metil- meikaptánt bocsátunk át az oldaton. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékle- 4^ ten tartjuk, majd 200 ml 3 %-os vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldatba öntjük. A szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, amikor 7-(a-metil- tio-fenetilidén- amino-3-dez- 5Q acetoxi- cefalosporánsav- metil-és/tert kapunk \/ infravörös spektrum 1 szerint a termék megegyezik az 1—4 példa szerint előállított anyaggal. 55 /- 7. példa 2,27 g 7-fenil-tio-acetamido-3- dezacetoxi-cefalosporánsav- 0-metil-szulfonil-etil- észtert, 1,06 g nátriumkarbonátot, 5 ml metil-jodidot oldunk 30 ml 60 aceton és 5 ml viz elegyében, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az oldószert le desztilláljuk, a maradékot- diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, majd betöményítjük és így 2,2 g 7-(a-metü-tio-fenetilidén)- amino- gc, 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- .(Jrmetil- szulfonil-etil-észtert kapunk, amorf anyag alakjában. Infravörös spektrum:(KBr): 1770, 1729, 1616 cnrl. NMRsjektrum (100 MHz): 2,11 (3H,s) 231 (3H,s ), 2,92 (3H, s), 3,30 (2H, q tA b), J=18), 3,39 (2H,m), 3,94 (2H, q (A-B), J=16), 4,64 (2Hjm), 4,91 (IH, d, J=5), 5,30 (IH, d, J=5), 7,26 (5H). 1-8. példa H >s s 7-í2-tienil-acetamidoV cefalosporánsav nátriumsót 50 ml N,N-dimetil- formamidban keverés közben es jéggel való hutes közben szuszpendálunk, majd 1,16 g klór-metil- metil-étert adunk hozzá cseppenként. Az elegyet további 3 óra hosszat keveriük A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, majd a keletkező kristályokat háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 3%-os vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd vizzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, amikor 7-(2-tienil- acetamicoí—cefalosporánsav-metoxi- metil-észtert kapunk. Éterből átkristályosítva 4,4 g kristályos terméket kapunk (85,2%). Op.: 164-165 C°. Infravörös spektrum: (KBr): 3275, 1785,1750, 1722, 1650, 1535 cnrl. NMR spektrum (60 MHz) (d6-DMSO): 2.00 (3H, s), 3,41(3H. s), 3,60 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,88 (2H, q, J=14), 5,10 (IH, J=5), 5,35 (2H, s), 5,74 (IH, q, J=5), 6,91 (2H, m), 7,30 (IH, m), 9,10(lH,d,J=8). (2) 2,5 g foszfor-pentakioridot szuszpendálunk 45 ml dixiui-metánban, maid 1,0 g pindmt adunk hozza. A szuszpenziót -10 C -ra hűtjük, ehhez adunk 4,4 g 7—(2-tienil- acetamido)- cefalosporánsav- metoxi-metil- észtert. Az elegyet -10 C°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 2,4 g piridint adunk hozzá. Az elegyen 0 és 10 C° közötti hőmérsékleten hidrogénszulfidot bnhorékoltatunk át, majd cseppenként 50 ml 1,68 g nátrium-hidrogén- karbonátot tartalmazó vizes oldatot adunk hozza. A vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vizzel mossuk, szárítjuk, és töményítjuk. A betöményített anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, amikor 2,8 g 7-(2-tienil- tioacetamido)cefalosporánsav- metoxi-metil-észtert kapunk, amorf anyag alakjában. Infravörös spektrum (KBr): 3597, 1785, 1735 cnrl. NMR (100 MHz) spektrum: 2,05 (3H, s), 3,40 (2H, d, J=9), 3,48 (3H, s),4,29 (2H, s), 4,94 (2H, q, J=14), 5,04 (IH, d, J=6), 5,33 (2H, s), 6,10 (IH, q, J=6), 6,90-7,27 (3H, m), 8,10(lH,d,J=8). 1-9. példa 15 ml diklór-metánban 645 mg 7-(2-tienil-acetamido)- cefalosporánsavat oldunk, amit az 1—8 (1) példa szerint állítottunk elő, ehhez adunk 120 mg pmdint, majd 1,5 g foszforpentaszulfidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órahosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5