164986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acth-jellegű polipeptidek előállítására
5 164936 6 2. táblázat 3. táblázat folytatása 15 Z-Sar-N3) • Tyr-OCH 3 Z-Sar-Tyr-OCH3 NH2 -NH 2 -H 2 0 HN02 Z-Sar-Tyr-N3 + H-Ser-OCH 3 Z-Sar-Tyr-Ser-OCH3 NH2 -NH 2 -H 2 0 HN02 Z-Sar-Tyr- Ser-N3 Ugyancsak előállíthatjuk a találmány szerinti polipeptideket egy védett, X-Tyr-Ser-Met-OH (Illa) (Illa) általános képletű tetrapeptidszármazéknak (mely képletben X a feat megadott jelentésű, a reakcióban részt nem vevő funkciós csoportok védettek, és a -Met-OH-gyök C-terminális karboxilcsoportja aktivált) H-Glu- His-Phe-Arg- Try- Gly-Lys-Pro-Val- Gly-Lys-Lys- Arg-Arg-P' (III) (III) képletű védett polipeptidszármazékkal (mely képletben P' a fentiekben megadott jelentésű, és valamennyi, a reakcióban részt nem vevő funkciós csoport védett) reagáltatva, majd a védett amino- és karboxilcsoportokat felszabadítva. Természetesen a keletkezett peptid sóját szabad polipeptiddé, vagy a szabad polipeptidet fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sójává vagy nehézfémkomplexévé is átalakíthatjuk. Ezen eljárás során a -Het-OH-gyök C-termináiis karboxilcsoportját előnyösen aktívészter, vagy azidképzéssel, vagy kondenzálószer alkalmazásával aktiválhatjuk, és a kondenzációs reakció után az így keletkezett polipeptid védett amino- és karboxilcsoportjairól trifluorecetsavat vagy hidrogénfluoridot használva hasítjuk le a védőcsoportot. Az eljárás szerint a találmány szerinti tetrakozepeptidet a 3. táblázatban leírt módszerrel állítjuk elő. 3. táblázat 55 BOC-X-Tyr-Ser-Met-N3 + OtBu BOC I I H-Glu-His-Phe- Arg-Try-Gly -Lys-Pro- Val-Gly-Lys- 60 BOC I Lys -Arg- Arg-Pro-65 45 50 BOC I -Val-Lys-Val- Try~Pro- OtBu ^ OtBu I BOC ., BOC-X-Tyr-Ser-Met- Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly- Lys lu Pro-Val-Gly-BOC BOC BOC ! I i Lys-Lys-Arg- Arg-Pro- Val- Lys-Val- Tyr- Pro Otb |CF3 COOH X-Tyr-Ser-Met-Glu-His- Phe-Arg- Try-Gly- Lys-Pro Val-Gly- Lys-Lys- Arg- Arg-Pro- Val-Lys-Val 20 Tyr-Pro-OH (A fenti ábrán -Pro-OtBu azt jelenti, hogy a karboxücsoport t-butilcsoporttal észterezett). A találmány szerinti eljárással a polipeptidet úgy is előállíthatjuk, hogy 25 30 35 X- Tyr-Ser-Met- Glu-His-Phe- Arg-Try-Gly-OH (IV) (IV) általános képletű védett dekapeptidszármazékot (mely képletben X a fent megadott jelentésű, a reakcióban részt nem vevő funkciós csoportok védettek, és a — Gly- OH-gyök karboxilcsoportja aktivált) H-Lys-Pro-Val- Gly-Lys-Lys- Arg-Arg-P' (V) (V) általános képletű védett polipeptidszármazékkal (mely képletben P' jelentése a fant mafiáett, is • reakcióban részt nem vevő funkciós csoportok védettek) reagáltatunk, majd az így keletkezett polipeptidről eltávolítjuk a védőcsoportokat. Az eljárás során előnyös, hogy a -Gly-OH-gyók karboxilcsoportját aktív észter vagy azidképzésa;?, kondenzálószert használva, vagy vegyes anhidridkép zéssel aktíváljuk, és a kondenzáció után az így keletkezett kondenzátum védett amino- és karboxilcsoportjait trifluorecetsawal vagy hidrogénfluoriddaí felszabadítjuk. Az eljárás szerint a találmány szerinti polipeptidet a 4. táblázatban látható módszerrel állítjuk elő. 4. táblázat OtBu H® HCl I I BOC-Sar-Tyr-Ser-Met-Glu -His-Phe-Arg -Try-Gly-O 0 Z BOC BOC CF^-Lys -Pro-Val-Gly- Lys-Lys -Arg-Arg-Pro\
