164982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-3-IL-ecetsav- származékok előállítására
164982 Táblázat folytatá»! 1-(p-Fluorbsnzoil(-2-ni«til-5r 6-m«tile'>clioxi indol-3-iiecetsav 20 60.0 50 64.7 100 70.5 200 82.0 14 >2000 >142S Jelen találmány szerint előállított új indolil-ecetsav-származékok és ezek sói igen hatásosak a granuloma szövet képződés kivédésében. Hasznos segítséget nyújtanak az izületi gyulladás és a dermatológiai rendellenességeknél, és olyan esetekben, ahol gyulladásgátló szerek alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeknek kedvező lázcsökkentő es analgetikus hatásuk van. Ilyen célra e vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában, általában orálisan pl. tabletta vagy kapszula formájában adjuk; az alkalmazott dózis nagysága a beadott vegyülettől és a kezelt eset súlyosságától függ. Általában a hasznos orális dózis értéke 1,0-2000 mg/nap érték között van, függően az alkalmazott vegyülettől és a beteg érzékenységétől. A találmány tárgya új hatásos indol-3-il-ecetsav-származékok előállítására szolgáló eljárás. a) Eljárásváitozat: A találmány tárgya mint említettük, az (I) általános képlettel jelölt új indol-3-il-ecetsav-szárma-7ékok és ezek sóinak előállítására alkalmas eljárás, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű indol-3-il-ecetsav-szarmazékot - ahol Rj, R2, X[, X 2 és n jelentése a fentiekkei egyező, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport - valamely (V) általános képletű karbonsavhalogeniddel - ahol X jelentése halogénatom, R3, A és m jelentése a fentiekkel megegyező - reagáltatunk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznát (II) általános képletű indol-3-il- ecetsav-származékokat előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (III) általános képletű fenü-hidrazin származékot vagy ennek sóját - ahol X,, X? és n jelentése a fenti - valamely (IV) általános képletű alifás savszármazékkal - ahol Rl, R 2 és R 5 jelentése a fenti - megfelelő kondenzálószer jelenlétében, vagy anélkül reagáltatunk. b) Eljárásváltozat: Az (I) általános képlettel jelölt új indol-3-il-ecetsav-származékokat és ezek sóit előállíthatjuk oly módon is hogy, valamely (VI) általános képletű N; -aeü-leniihidrazin-származékot -• ahol R i, R2 , R 3 , R4 , A, X,, X2, m és n jelentése a fenti - megfelelő oldószer kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül reagáltatunk. c) Eljárásváltozat: Az (I) általános képlettel jelölt új indol-3-il-ecetsav-származékokat és ezek sóit előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű 3-(2'acüamino-fenil)-levulinsav-származékot — ahol R], R2, R 3 , R 4 , A, X,, X2, m és n jelentése a fentiekkel egyezik — megfelelő oldószerben, szervetlen vagy szerves sav jelenlétében reagáltatunk. A találmány eljárása szerint egy (III) általános képletű fenil-hidrazin-származékot, vagy ennek sóját egy (IV) általános képletű alifás sav-származékkal megfelelő kondenzálószer jelenlétében, vagy anélkül, 10 15 20 (0 i5 10 45 melegítés közben reagáltatunk, amikor indol-gyűrűzáródás megy végbe. A reakcióban (III) általános képletű fenil-hidrazin-származék sójaként hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid- vagy kénsavas sót alkalmazunk. Ily módon a megfelelő (II) általános képletű indol-3-il-ecetsav-származékot magas hozammal kapjuk. A reakció végbemegy oldószer nélkül is, de célszerűen megfelelő oldószert alkalmazunk. A reakcióközegben alkalmazott oldószer lehet szerves sav mint ecetsav, hangyasav, propionsav, tejsav vagy vajsav, nempoláris oldószer, mint ciklohexán, n-hexán, benzol vagy toluol, alkoholok mint metanol, etanol vagy butanol. A reakcióelegy hőmérséklete 30 C° és 150 C° között van. Kondenzálószer jelenléte nem okvetlen szükséges, de célszerűen kondenzálószerként ásványi savakat mint sósavat, brómsavat, kénsavat és Lewis-féle savakat mint cink-kloridot, bór-trifluoridot, ón-kloridot és polifoszforsavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös indol-3-il-ecetsav-származékokat az alábbiakban soroljuk fel. 2-Metil-5,6-metilén-dioxi-indol-3-il-ecetsavas-metilészter 2-etil-S,6-etiléndioxi-indol-3-il-ecetsavas-etilészter 2-metil-5,6-trimetilén-indol-3-il-ecetsavas-t-butilészter 2-etil-5,6-trimetilén-indol-3-il-ecetsavas-benzilészter 2-etil-6,7-dihidrofuro[2,3-f]-indol-3-il-ecetsavas-metüészter a-(2-metil-5,6-metüén-dioxi-indol-3-il)-propionsavasmetilészter Egy (II) általános képletű indol-3-il-ecetsav-származékot ezt követően egy (V) általános képletű karbonsavhalogeniddel reagáltatjuk, amikor magas hozammal (I) általános képletű indol-3-il-ecetsav-származékot kapunk. Ezt a reakciót általában szerves oldószeres közegben, bázis jelenlétében a szokásos módon hajtjuk végre. így egy (II) általános képletű indol-3-il-ecetsav-származékot egy (V) általános képletű karbonsavhalogeniddel közömbös szerves oldószerben, célszerűen ekvimoláris vagy ennél nagyobb mennyiségű bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérséklete általában szobahőmérséklet vagy ennél alacsonyabb, célszerűen 0C° és 30 C° között van. miközben közömbös gáz atmoszférát alkalmazunk. Reakcióközegként különböző szerves oldószerek, mint benzol xilol toluol piridin, dimetil-formamid, etiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán és n-hexán alkalmazhatók. Bázisként alkálifémek, alkáMfém-hidridek, alkálifém-amidok, alkálifém-hidroxidok alkalmazhatók. Egy (V) általános képletű karbonsavhalogenid lehet -klorid, -jodid vagy -bromid; gyakorlati szempontból célszerűen-kloridot használunk. Az eljárás szerinti acilezést egy (II) általános kepietu mdol-3-il-ecetsavészteren végezzük el, az 3
