164970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7 - dihidro- 17béta-hidroxi-3-oxo-3'H-ciklopropa [6,7]-17alfa- pregn -4-ÉN-21-karbonsavak és sóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IX. 20. (SE-1645) Közzététel napja: 1973. XII. 28. Megjelent: 1975. XI. 30. 164970 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/36 Feltalálók: CHINN Leland Jew vegyész, Morton Grove, CUSIC John Willis vegyész, Skokie, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: G.D. Searle and Co. cég, Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Eljarás 6,7-dihidro-17j3-hidroxi-3-oxo-3 'H-ciklopropa[6,7]-17°c-pregn-4-én-21 -karbonsavak és sóik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 6,7 - dihidro-17 ß- hidroxi -3-oxo -3'H-ciklopropa [6,7 ]-l 7 a-pregn-4-én-21-karbonsavait és sóik előállítására. Ebben a képletben R hidrogén-, alkálifémvagy egyenértéknyi alkáliföldfématomot vagy ammó- 5 niumcsoportot jelent, és a hullámvonalak az a - vagy ß-izomer jelenlétét jelzik. A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. így például váratlanul hatékony és szelektív diuretikumoknak bizonyultak, 10 nevezetesen nagyon alkalmasak az aldoszteronnak a vese elektrolkaiányra gyakorolt hatása megfordítására anélkül, hogy előidéznék a régebben ismert, némileg rokon vegyületek peteérést gátló mellékhatását. A találmány szerinti vegyületek hasznos vizelet- 15 hajtó hatását kutyákkal végzett kísérleteink eredményei bizonyítják, amelyek során meghatározzuk a vegyületeknek a d-aldoszteron nátriumot visszatartó hatását csökkentő képességét, ami a vese elektrolitarányát megfordítja. A kísérletre hat 15—22 kg súlyú 20 nőstény kutyákból álló csoportot használtunk, és a vegyületeket ugyanúgy, mint az összehasonlító modellvegyületkent használt szpironolaktont, mindegyik állatban kétféle adagolással próbáltuk ki. Kontrollról azáltal gondoskodtunk, hogy mindegyik állat- 25 tal kétszer vagy a vegyület, vagy szpironolakton modellvegyület beadása nélkül végeztük a próbát. További kontrollt szolgáltatott az, hogy az eljárást a vizsgálandó vegyület, a szpironolakton és az aldoszteron nélkül is megismételtük. A próbák végre- 30 2 hajtásának sorrendje a hat kísérleti állatban rendszertelen volt, és a próbákat legalább egy heti időközökben végeztük, hogy az állatokban megszűnjön az előzőleg adagolt aldoszteron-hatás. A szpironolaktonadagok 2 és 8 mg/kg testsúly-nagyságúak voltak. A vegyületadagok olyanok voltak, amelyekről a 3 422 096 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon patkányon végzett előkísérletek alapján várható volt, hogy nagyjából a szpironolakton által előidézettel egyenértékű hatást gyakorolják. Abban az esetben, amikor bármely adag elégtelen volt az aldoszteron hatásának csökkentésére, a meghatározást kellően nagyobb adagokkal megismételtük. A kutyák mindegyik próba előtti napon 16 órakor kapták meg szabályos napi eleségadagjukat, és utána a kísérlet befejezéséig csak vezetéki vizet ihattak tetszés szerinti mennyiségben. Amikor az aldoszteront kellett beadni, a kísérlet 0,2 ml szezámolajban oldott 10/ig d-aldoszteron intramuszkuláris injektálásával kezdődött. Harminc perccel később a hólyagot katétereztük, és 40 ml vízzel kimostuk, majd a vizsgálandó vegyületet vagy a szpironolaktont perorálisan zselatinkapszulában beadtuk, és közvetlenül utána gyomorba vezetett csövön át 10 ml/kg vezetéki vizet vittünk be. A következő 2,5 óra alatt kiválasztott összes vizeletet összegyűjtöttük, és egyesítettük azzal a vizelettel, amelyet ennek az időtartamnak végén és az előbbi módon bevitt 5 ml/kg víz adagolása után a hólyagból katéterezéssel eltávolítottunk. A kiválasztott vizeletet, ha volt ilyen, 2,5 óra 164970 1
