164964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9-(1- alkil- 4-piperidilidén)-tioxantének előállítására

164964 3 bonátokat, mint a nátrium- vagy a káliumkarbonát vagy tercier nitrogéntartalmú bázist, mint a trietilamin, használhatunk. A reakciót előnyösen körülbelül 50 és 150 C° között, célszerűen a reakciókeverék forráspontján végezzük. A IHb általános képletű vegyületekben X előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy egy szerves szulfonsav savmaradékát, például metilszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxicsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeket a reakciókeveréktől ismert módon elválaszthatjuk, és tisztíthatjuk, és a szabad bázisok ismert módon átalakíthatók savaddiciós sókká, és viszont. A II általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely IV általános képletű ketont - ebben a képletben RÍ a fenti jelentésű - az V képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk, a kapott komplexeket hidrolizáljuk, majd vizet hasítunk le, és az így kapott VI általános képletű vegyületről — ebben a képletben Rt a fenti jelentésű — a metilcsoportot ismert módon, például egy VII általános képletű vegyülettel való reakcióval és a képződött uretán hidrolízisével lehasítjuk. A 149 779 lastromszámú magyar szabadalmi leírásból neuroleptikus és hisztamingátló 9-(l-alkil-4-piperidilidén)-tioxatén-származékok ismeretesek. Ezek a 151 606 számú magyar szabadalmi leírásból ismert 10-helyzetben oxidált származékainak hasonló fiziológiai hatásaik vannak. A találmány szerint előállítható új vegyületek az ismertektől abban különböznek, hogy az 1-alkil-csoportjuk ciano-, karbonil-vagy karbalkoxi-csoporttal van szubsztituálva, a tioxanténváz fenilgyűrűje más szubsztituenst hord, és hatásuk eltérő. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológjailag elfogadható savaddiciós sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. Az új vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Elsősorban altató hatásuk van. Például patkányokon G. Stille, H. Lauener és E. Eichenberger módszere [II Farmaco, 26. kötet, 10, 603-625 (1971)] szerint végzett alvási kísérletekben körülbelül 1-10 mg/kg testsúly perorális adagok az alvás meghosszabbodásához vezettek. A vegyületek 0,1-3,0 mg/kg testsúly intravénás adagokban nyulakon G. Stille, H. Ackermann, E. Eichenberger és H. Lauener [Int. J. Neuropharmacol. 4, 375—391 (1965)] módszere szerint végzett ébresztési kísérletben az elektrográfikus ébresztési küszöb emelkedését idézték elő. Alvást elősegítő hatásuk alapján a vegyületeket alvási zavarok és nyugtalanság kezelésére használhatjuk. Az alkalmazott adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 0,7-10 mg/kg testsúly adagokkal; ezt az adagot szükség szerint 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 50-500 mg. Például a perorális kezeléshez alkalmas részadagok körülbelül 12—250 4 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. A vegyületeknek ezenkívül izomelernyesztő hatásuk is van. Nyulakon körülbelül 0,01—1,0 mg/kg 5 testsúly intravénás adagok az izomtónus csökkenését okozzák, amint azt H. J. Teschendorf, R. Kretzschmar és A. Ladous [Arch. exp. Pharmacol. 266, 467—468 (1970)] módszerével a reflektórikus izomtónus vizsgálatok mutatták. 10 A vegyületeket izomelernyesztő hatásuk alapján izomgörcsök kezelésére alkalmazhatjuk. A szükséges adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 15 0,01—7 mg/kg testsúly adagokkal, ezeket az adagokat szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 50-500 mg. A perorális kezeléshez alkalmas részadagok körülbelül 12—250 mg I általános 20 képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat gyógyszerként magukban vagy farmakológiailag közömbös segéd-25 anyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozva használhatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg 30 módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 35 1. példa 9-( 1 - A cetonil-4-píperidilidén)- tioxantén 40 10 g 9-(4-piperidilidén)-tioxaténnek 200 ml vízmentes etanollal készült oldatához 8,6 nátriumkarbonátot és 4 g klóracetont adunk, és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a csapadékot kiszűrjük, és az alkoholos oldatot szárazra 45 bepároljuk. A csapadékot és a bepárlási maradékot több ízben kloroformmal kiforraljuk. A kloroformos kivonat bepárlása után visszamaradó kristályos nyers cím szerinti vegyületet 2 ízben izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 141-143°. 2. példa 9-[l-(4-oxopentil)-4-piperidilidén]-tioxantén 55 20 g 9-(4-piperidilidén)-tioxaténnek 175 ml kloroformmal készült oldatához 18,2 g vízmentes nátriumkarbonátot és 14,2 g 5-bróm-2-pentanont adunk, és 15 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a csapadékot forrón kiszűrjük, a szüredéket 60 bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítva a 2