164958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vinkrisztin vagy savaddiciós sóihozamának növelésére a vinkrisztinnek a Vinca Rosea L. növényből történő elkülönítése során
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEI IC A «I Szolgálati találmány Bejelentés napja: 1971. VII. 13. (RI-435) Közzététel napja: 1973. XI. 28. Megjelent: 1975. XI. 30. 164958 Nemzetközi osztályozás: C 07 g 5/00 Feltalálók: JOVÄNOVICS Karola oki. növény-fiziológus 27,5%, SZÁSZ Kálmán oki. gyógyszerész 15%, Dr. FEKETE György orvos 15%, Dr. BITTNER Emil oki. gyógyszerész 14,2%, DEZSÉRI Erzsébet oki. vegyész 14,2%, ÉLES János vegyésztechnikus 14,1% Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás a vinkrisztin vagy savaddíciós sói hozamának növelésére a vinkrisztinnek a Vinca rosea L. növényből történő elkülönítése során 1 2 A találmány tárgya eljárás a vinkrisztin hozamának növelésére a vinkrisztinnek a Vinca rosea L. növényből történő elkülönítése során. A vinkrisztin igen fontos citosztatikum, amely életmentő gyermekkori akut leukémia esetében is [Haggard, M. E.: Cancer Chemother. Reports, 52, All (1968)], továbbá alkalmazásával a gyermekkori kemény-daganatos megbetegedéseknél az esetek 60—65%-ában jelentős regresszió érhető el [Selavry, O., Holland, J. F., Wolman, I. J.: Cancer Chemother. Reports, 52,497 (1968)]. Ismeretes, hogy a vinkrisztin a Vinca rosea L. egyik minor dimer alkaloidja, amely a növényben található összalkaloid mennyiségének néhány tized százaléka és ezért a növényből kinyerhető vinkrisztin mennyisége sokkal kevesebb, mint a felmerülő igény. Ezideig azonban nem volt ismeretes, hogy a Vinca Rosea L. dimer alkaloidként az N-dezmetil-vinblasztirit is tartalmazza. A 3,354.163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája leírja az N-dezmetil-vinblasztin előállítását. Az eljárás szerint a tiszta vinkrisztin-szulfátot 0,1%-os vizes kénsavban oldják, majd az így nyert 2,03 pH-értékű oldatot 18 órán át forralják. A kapott tiszta oldatot tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítják, majd metilénkloriddal extrahálják, az extraktumot vákuumban szárazra párolják, a maradékot metilénkloriddal nedvesítik, majd éterben feloldják. Az oldhatatlan részt centrifugálással eltávolítják és az így kapott tiszta felülúszó folyadékot 10 15 vákuumban szárazra párolják. A száraz maradék a kiindulási anyagként felhasznált vinkrisztin mennyiségének 75%-a. A száraz maradékot ezután benzolban oldva alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografálják, melynek során benzol és kloroform elegyével eluálják. Kromatográfiás elválasztás során két komponenst nyernek. A nagyobb mennyiség az N-dezmetilvinblasztin, a kevesebb a melléktermékként kapott dezacetil-N-dezmetil-vinblasztin. A példa a két komponens arányát nem adja meg, csak azt említi, hogy pH=2,0 érték alatt a dezacetiltermék mennyisége növekszik, pH=2,5 érték felett viszont a vinkrisztin konverziója nem teljes. A fenti szabadalmi leírás 3. példája az N-dezmetil-vinblasztin hangyasavval ecetsavanhidrid jelenlétében végzett formüezését ismerteti, ily módon a vinkrisztin dezmetilezése során kapott N-dezmetil-vinblasztin mintegy 50%-os kitermeléssel vinkrisztinné alakítható vissza. A fenti szabadalmi leírásban ismertetett eljárás 20 lényege az, hogy a Vinca rosea L. legértékesebb dimer alkaloidját, a vinkrisztint annak igen bonyolult és ezért rendkívül költséges tiszta formában történő előállítása után N-dezmetil-vinblasztiuná bontja le, majd abból mintegy 50%-os konverzióval ismét vinkrisztint állít elő. A vinkrisztin előállítására ismeretes a 3,205.220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a Vinca rosea L. szárított drogot savas előkezelés után szerves oldószerrel extrahálják, majd többszöri vizes és szerves oldószeres átoldással végzett 25 30 164958 1
