164953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3,4-dimetoxifenetil-amino)-3-(helyettesített fenoxi)-2-propanolok előállítására kardioszelektív béta-adrenerg blokkoló anyagok

164953 5 szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ily módon l-[(3,4-dimetoxifenil)-amino]-3-m- toliloxi-2-propanolt kapunk. A hidrokloridot oly módon készítjük, hogy ezt a szabad bázist izopropüalkoholban feloldjuk és kis feleslegben izopropüalkoholban oldott hidrogénkloridot adunk az oldathoz. Az oldhatatlan hidroklorid-sót szűrőn összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, majd acetonitrüből átkristályosítjuk. Kitermelés: 44,4 g (37,1%) Op. 137-138 C°. Az előbb leírt módszerrel állítjuk elő a következő termékeket is: 10,72 g l-klór-3-(m-etüfenoxi)-2-propanolból és 18,1 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az l-[(3,4-dimetoxifenil)-amino]-3-(m-etilfenoxi)-2-propanolt. A hidrokloridot a fent leírt módon kapjuk, amelyek olvadáspontja acetonitrüből való átkristályosítás után 129-130 C°. Kitermelés: 8,1 g (40,9%) 9,15 g l-klór-3-(m-izopropüfenoxi)-2-propanolból és 14,5 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az l-[(3,4-dimetoxifenü) -amino- ]-3-(m-izopropilfenoxi)-2-propanolt, amely izopropiléterből átkristályosítva 68-69 C°-on olvad. Kitermelés: 52%. 12,12 g l-(m-terc-buteüfenoxi)-3-kiór-2-propanolból és 18,1 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az l-(m-terc -butüfenoxi)-3-[(3,4-dimetoxifenetü)-amino]-2-propanolt, amely izopropiléterből átkristályosítva 68-70 C°-on olvad. Kitermelés: 6,2 g (32%) 10,82 g l-klór-3-(m-metoxifenoxi)-2-propanolből és 18,1 g 3,4-dimetoxifenetilaminból az l-[(3,4-dimetoxifenetil) - amino -]-3-(m-metoxifenoxi)-2-propanolt. A monooxalát-sót úgy kapjuk, hogy ekvimolekuláris mennyiségű szabad bázis etanolos oldatát oxálsawal elegyítjük és az oldhatatlan terméket összegyűjtjük. A termék olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 148—150 C°. Kitermelés: 6,4 g (28,4%) 8,84 g l-klór-3-(m-klórfenoxi)-2-propanolból és 14,5 g 3,4-dimetoxifenetilaminból az l-(m-klórfenoxi)-3-[(3,4- de metoxifenetil)-amino]-2- propanolt, amely izopropüéterből átkristályosítva 82,5—83,5 C°-on olvad. Kitermelés: 47%/ 8,84 g l-klór-3-(p-klórfenoxi)-2-propanolból és 14,5 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az 1-(p-klórfenoxi) -3-[ (3,4-dimetoxifenil)-amino]-2-propán olt, amely izopropüéterből átkristályosítva 100—101 C°-on olvad. Kitermelés: 58% 10,82 g l-klór-3-(p-metoxifenoxi)-2-propanolból és 18,1 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az l-[(3,4-dimetoxifenetil) - amino ]-3-(p-metoxifenoxi)-2-propanolt. A monooxalát-sót a fenti módon kapjuk. A termék olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 137-138 C°. Kitermelés: 9,9 g (54,2%). 8,84 g l-klór-3-(o-klórfenoxi)-2-propanolból és 14,5 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az l-(o-klórfenoxi)-3-[ (3,4-dimetoxifenetü)-amino]-2-propanolt, amely izopropüéterből való átkristályosítás után 80,5-81,5 C°-on olvad. Kitermelés: 39% 10,82 g l-klór-3-(o-metoxifenoxi)-2-propanolból és 18,1 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az l-[(3,4-dimetoxifenetü)-amino]-3-(o-metoxifenoxi)-2-propa-6 nolt. A monooxalát-sót a fent leírt módon állítjuk elő, a termék olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 149-151 C°. Kitermelés: 14,4 g (63,6%). 11,52 g l-klór-3-(o-etoxifenoxi)-2-propanolból és 5 18,1 g 3,4-dimetoxifenetilaminból az l-[(3,4-dimetoxifenetil)-amino]-3-(o-etoxifenoxi)-2-propanolt. A hidrokloridot az előzőekben leírt módon készítjük, amely acetonitrüből való átkristályosítás után 113-114 C°-on olvad. Kitermelés: 8,3 g (40,1%). 10 9,07 g l-(o-allüfenoxi)-3-klór-2-propanolból és 14,5 g 3,4-dimetoxifenetilaminból az l-(o-aüüfenoxi) -3-[(3,4-dimetoxifenetÜ)-amino]-2-propanolt, amelynek olvadáspontja izopropüéterből való átkristályosítás után 66-66,5 C°. Kitermelés: 40%. 15 42,2 g l-klór-3-(o-cianofenoxi)-2-propanolból és 72,4 g 3,4-dimetoxifenetüaminból az o 3-[(3,4-dimetoxifenetü)-amino ] -2-hidroxi-propoxi -benzonitrüt. A monooxalát-sót az előzőekben leírt módon készítjük. A termék olvadáspontja etanolból való 20 átkristályosítás után 125-127 C°. Kitermelés: 35%. 42,2 g l-klór-3-(p-cianofenoxi)-2-propanolból és 72,4 g 3,4-dimetoxifenetüaminból a p 3-[(3,4-di-metoxifenetil) -amino ] -2-hidroxi-propoxi -benzonit-rüt, amely izopropüéterből való átkristályosítás után 25 125-126 C°-on olvad. Kitermelés: 57%. 26,4 g l-klór-3-(o-hidroximetüfenoxi)-2-propanolból és 44,3 g 3,4-dimetoxifenetilaminból az o-{ 3 - [ ( 3,4 -dimetoxifenetü)-amino] -2-hidroxi-propoxi -benzüalkoholt. A monooxalát-sót az előzőekben leírt 30 módon állítjuk elő, a termék olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 125—127 C°C. Kitermelés: 62%. 22,8 g l-(o-acetilfenoxi)-3-klór-2-propanolból és 36,2 g 3,4-dimetoxifenetüaminból a 2' { 3-[3,4-dime t-35 oxifenetil)-aminol-2-hidroxi-propoxi}-acetofenont. A nonooxalát-sót az előzőekben megadott módon készítjük, amely etanolból való átkristályosítás után 145-150 C°-on olvad. Kitermelés: 12%. 40 2. példa 8,2 g 1,2-epoxi-3-m-tolüoxipropán és 9,05 g 3,4-dimetoxifenetilamin elegyét egy óra hosszat 95-100 C°-on melegítjük, utána lehűtjük majd éter-45 rel együtt keverjük. Az oldhatatlan terméket szűrő segítségével elválasztjuk. Ez a termék az l-[(3,4-dimetoxifenetü)-amino]-3-m-tolüoxi-2-propanol. A hidrokloridot úgy készítjük, hogy ezt a szabad bázist feloldjuk izopropüalkoholban és csekély feleslegben 50 izopropüalkoholban oldott hidrogénkloridot adunk az oldathoz. Az oldhatatlan hidroklorid-sót szűrőn összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A termék acetonitrüből átkristályosítva 137-138 C°-on olvad. Kitermelés: 8,2 g (43%). A borkősavas sót úgy 55 kapjuk, hogy a szabad bázis ekvimolekuláris etanolos oldatát összekeverjük borkősawal és a keveréket szárazra pároljuk. A fent leírt általános módszerrel a következő termékeket állítjuk elő: 60 9,6 g l,2-epoxi-3-(p-acetüfenoxi)-propánból és 3